老年抑郁和心血管疾病的研究進展

王昊飛 賀丹軍

抑郁癥是一種常見的精神疾患，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，嚴重者可出現自殺念頭和行為。心血管疾病是老年抑郁癥的誘發因素，反過來抑郁癥也可影響其發生、發展及預后。流行病學研究表明，抑郁癥與老年心血管疾病之間存在密切聯系，抑郁癥是心血管疾病尤其是冠狀動脈疾病的重要的危險因素，增加心血管疾病的發病率和死亡率;而心血管疾病患者又是抑郁癥的高危人群。目前，抑郁癥對心血管疾病的影響及可能機制也在不斷探討中。眾所周知，生活方式的改變及一些社會人口學因素是抑郁癥致心血管疾病的社會心理學因素，遺傳因素、內分泌功能紊亂、炎癥、心率變異性(HRV)、血小板活化、內皮細胞功能受損、氧化應激等都是抑郁癥合并心血管疾病患者的生物學機制。

1 流行病學

據世界衛生組織統計，抑郁癥在2004 年就成為世界第3 大負擔疾病，預計在2030 年將上升至首位。大規模的研究發現，抑郁癥的終生患病率為16.6%［1］。心血管疾病是老年人群中的常見病、多發病，也是導致死亡的主要原因，無心血管疾病風險因素的＞80 歲的老年人患心血管疾病的死亡風險約為4.7% ～6.4%，存在2 個或2 個以上的危險因素(糖尿病，吸煙，高血脂，高血壓等)死亡風險為20.5%～29.6%［2］。

既往的研究已證實抑郁癥增加心血管疾病發病的風險［3］。一項入組2832 名健康成年人平均隨訪12.4 年的大規模流行病學研究顯示，即使調整其他風險因素后，抑郁情緒仍增加缺血性心臟疾病的風險［4］。另一項隨訪10 年的研究發現，與對照組相比，2/3 的抑郁癥患者會合并嚴重的軀體疾病，包括心血管疾病，即使戒煙，戒酒，增加體力活動水平后，抑郁癥仍會增加軀體疾病的發病風險［5］。一項長達40 年的前瞻性研究也發現相似的結果，抑郁癥增加冠心病或心肌梗死的風險，并獨立于其他傳統的心血管風險因素(糖尿病、吸煙、高血脂、高血壓等)［6］。英國一項前瞻性研究，重度抑郁癥患者比健康對照組死于缺血性心臟疾病可能性高2.7 倍。除了年齡、性別、吸煙、血壓、血清總膽固醇水平、體力活動水平、糖尿病、酗酒的因素以外，抑郁是一個獨立風險因素［7］。

研究發現抑郁癥不僅僅增加心血管疾病的發病風險，也增加其死亡的風險。Meijer 等［8］的一項薈萃分析發現，心肌梗死后抑郁癥患者的死亡風險是對照組的1.6 ～2.7倍。研究的數據表明，抑郁癥是心血管死亡的獨立預測因子。即使控制吸煙、飲酒，調整體力活動水平，高血壓，總膽固醇水平和糖尿病，抑郁癥增加3 倍的死亡風險［9］。抑郁癥會增加老年患者的發病率和死亡率，抑郁癥越嚴重，這種影響越大。

抑郁癥和心血管疾病密切相關，有證據表明抑郁癥在冠心病、充血性心力衰竭、心房纖維顫動、心肌梗死患者和冠狀動脈搭橋術后患者中普遍存在，并且對這些疾病具有重大負面影響［10］。老年心血管疾病危險因素如代謝綜合征、空腹血糖高、心絞痛等，增加抑郁癥的發病風險，心血管危險因素越多，發生抑郁癥風險越高。抑郁的癥狀如快感缺乏等，與心臟不良事件和心肌梗死后的死亡率緊密聯系在一起。

2 發病機制

2.1 遺傳 心血管疾病和抑郁癥都是遺傳和環境等多因素相互作用引起的疾病。很多研究分別關注心血管疾病和抑郁癥的遺傳基因方面的發病機制，很少有研究關注抑郁癥增加心血管疾病的風險潛在的遺傳機制。

生活事件與遺傳因素之間相互作用導致的基因結構和功能的變化，部分揭示了抑郁癥和心血管疾病的發病機制。研究發現處于長期慢性應激中并且有5－HT 轉運體基因相關多態性區域(5－HTTLPR)長的等位基因的人易患抑郁癥，會增加冠心病發生和發展的風險［11］。早期的不良生活事件，如身體或性虐待，可以導致抑郁癥和心血管疾病的易感性增加，這類事件可以通過甲基化修飾染色質的結構，改變保守的非基因區域和小RNA 相關的遺傳區域。這些基因改變可能直接影響心血管疾病的易感性，進一步修改染色質的結構，導致心腦血管疾病的易感性增高。雙胞胎的研究結果表明，抑郁癥與血脂升高和HRV 有共同的遺傳機制［12］。研究表明腦源性神經營養因子(BDNF)在冠狀動脈疾病和抑郁癥的的發病機制中有重要的作用，BDNF 的Val66Met 單核苷酸多態性(SNP)的AA 基因型可以預測女性冠狀動脈疾病與抑郁癥的風險［13］。關于抑郁癥和老年型血管疾病潛在的遺傳學機制還需要進一步的探索。

2.2 生活方式與社會人口學因素

抑郁癥患者常常有不良的生活方式，如吸煙、酗酒、缺乏鍛煉和治療的依從性差等，這些增加軀體疾病的發病風險，特別對于老年心血管疾病有著重大的影響。一項前瞻性研究表明抑郁癥引起心血管事件的發病率增高，主要是由于缺乏體力活動，藥物的依從性差［14］。生活方式的因素不直接增加抑郁癥患者心血管疾病的風險，但是，抑郁癥所致的生活方式改變是否間接地影響心血管疾病患者的預后，目前仍有爭議。

研究表明，抑郁癥的社會人口學特征，如抑郁癥患者的家庭、教育、性別等因素對心血管疾病有著不同的影響。一項薈萃分析發現這種影響受到婚姻狀況、教育程度和收入水平的影響［15］。由于不同的研究方法產生一些不一致的結果，因此進一步的研究應考慮到抑郁癥的亞型及生物學標志物的作用。

2.3 內分泌因素 下丘腦－垂體－腎上腺(HPA)軸的功能亢進與抑郁癥的發病機制密切有關。抑郁癥患者的血漿、尿和腦脊液的皮質醇濃度增高，血漿促腎上腺皮質激素增加，腦脊液中的促腎上腺皮質激素釋放激素水平增加。血漿皮質醇水平增加與心血管疾病死亡率風險增加密切相關。一項隊列研究顯示抑郁癥患者的HPA 軸功能亢進，血清皮質醇基線水平升高引起心血管疾病的死亡率增高［16］。另一項研究結果顯示尿皮質醇增高的前1/3患者，心血管疾病死亡風險增加5倍，說明皮質醇水平增高可以預測心血管死亡風險［17］。

目前沒有研究發現下丘腦－垂體－甲狀腺(HPT)軸在介導抑郁癥患者的心血管疾病風險增加中的作用。研究發現，特別是在老年男性患者中亞臨床甲狀腺功能減退和抑郁癥的發生率沒有相關性［18］，但是甲狀腺功能減退及亞臨床甲狀腺功能減退與心血管疾病的發病率及死亡率增加密切相關。

2.4 炎癥 1 項薈萃分析表明抑郁癥患者的炎癥標志物C 反應蛋白(CRP)，白細胞介素1(IL－1)和白細胞介素6(IL－6)水平增高［19］。Elovainio 等［20］研究發現即使調整其他風險因素(年齡、肥胖、吸煙、高血糖、高血脂)，在男性患者中CRP 濃度仍然升高。另一項研究數據CRP 升高是女性抑郁癥患者發病的獨立的風險因素［21］。這些結果表明，炎癥在抑郁癥病理生理學中有著重要的作用。

慢性炎癥在心血管疾病的發病機制中有著重要的作用。研究調查顯示抑郁癥和炎癥標志物的增高都是冠心病的風險因素。在抑郁癥患者中，高CRP 水平可以在急性冠脈綜合征事件發生2 年后仍然增加心臟不良事件的風險［22］，但是，這些結果可能是由于抑郁癥相關的生活方式或者代謝因素，如吸煙、酗酒、缺乏鍛煉、肥胖、糖尿病、高血壓等。2.5 HRV HRV 是指逐次心跳周期差異的變化情況，反映了神經體液因素對心血管系統調節的作用，是交感神經、副交感神經、腎素－血管緊張素系統功能的敏感指標。HRV 的減少與心血管疾病的風險增加和心源性猝死密切相關。抑郁癥患者的HRV 減少［23］，但是也有可能是抗抑郁藥物治療的結果。老年心血管疾病患者的抑郁情緒引起的軀體化癥狀與HRV 減少密切相關，這可能是患者生活方式的差異所導致的結果。

2.6 血小板功能 血小板的活化起到初級止血作用，血小板又經過復雜的變化產生凝血酶，使鄰近血漿中的纖維蛋白原變為纖維蛋白，繼而血栓形成，能更有效地起止血作用，伴隨著血栓的形成，產生多種活性物質，這些活性物質通過激活周圍血小板，促進血管收縮，促纖維蛋白形成等多種方式加強止血效果，并促進損傷修復。然而，血小板及其產生物質則可加強損傷部位的炎癥和免疫反應，可能與動脈粥樣硬化有關。

抑郁癥與血小板活化、血小板聚集、凝血級聯系統密切相關。抑郁癥患者冠心病風險的增加可能是血小板活化的結果。研究發現抑郁癥患者的血小板活化呈顯著增加，另一些研究表明抑郁癥患者的血小板活化水平沒有增加或減少［24］。研究結果的不一致可能因為檢測血小板活化技術方法的不同，也可能是抑郁癥患者的年齡和嚴重程度不同。

血小板活化與內皮細胞相互作用釋放可溶性因子，包括β 血小板球蛋白(β－TG)和血小板因子4(PF4)。研究發現老年抑郁癥合并冠心病的患者血清中β－TG 和PF4的濃度顯著升高，然而，另1 項研究發現冠心病患者中β－TG 和PF4 沒有顯著增加［25］。結果相反的原因可能是由于抗抑郁藥和抗血小板藥物治療所致。

研究發現常見的抗抑郁藥選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)有抗血小板作用［26］。因此，SSRIs治療不僅僅改善情緒，并減少抑郁癥患者血栓形成的危險。

2.7 內皮功能障礙 內皮功能障礙假說認為內皮細胞功能受損與抑郁癥患者的冠心病風險增加密切相關。Tomfohr 等［27］的研究證實血管內皮功能與抑郁癥狀的嚴重程度呈負相關。一項薈萃分析表明健康的成年人和心血管疾病患者中抑郁情緒和血管內皮功能呈負相關［28］。

2.8 氧化應激 氧化應激可能是動脈粥樣硬化的發病機制之一，也是增加抑郁癥患者的冠心病風險的一個潛在的因素。血清的F2α－異前列素是脂質氧化損傷的生物標志物，在抑郁癥患者中顯著增高［29］。Maes 等［30］的研究發現抑郁癥患者的血漿過氧化物和血清氧化低密度脂蛋白抗體顯著升高，抑郁癥患者的氧化應激和脂質過氧化水平增加，揭示了氧化應激是抑郁癥引起冠狀動脈疾病的發病機制，但是其內在的機制需要進一步的明確。

3 結論

綜上所述，抑郁癥和老年心血管疾病密切相關，但兩者共病的潛在機制仍不清楚。研究表明，治療抑郁癥可以改善心血管疾病的預后，抑郁癥相關的生活方式的行為學因素(如缺乏治療的依從性和不健康的生活方式)在老年人中更明顯。影響抑郁癥和心血管疾病之間錯綜復雜的遺傳學的因素需要進一步研究。抑郁癥的病理生理改變包括，血小板活化，炎癥標志物的表達，血管內皮功能，可能是緩解抑郁癥導致心血管疾病減少的機制。炎癥可能是心血管疾病和抑郁癥的發病機制之一。抑郁癥患者的炎癥標志物明顯升高，炎癥也會破壞動脈壁的功能。抑郁癥也增加動脈炎癥的可能性，并直接導致動脈粥樣硬化及其并發癥。然而，抑郁癥加重炎癥反應的內在機制仍不完全清楚。抑郁癥患者常常有內分泌紊亂，如HPA 軸亢進和亞臨床甲狀腺功能減退，這會增加心血管疾病的風險。抑郁癥相關的激素失調可能會導致HRV 降低和節律紊亂，可能增加心血管疾病的風險，血小板活化對動脈壁的修復有重要的作用，抑郁癥患者中血小板的活化和聚集，進一步引起粥樣硬化，其內在的機制仍有待確定。

目前抑郁癥在臨床工作中仍未受到廣大的內外科醫生的重視，抑郁對軀體疾病的發生發展有著廣泛的不利影響。越來越多的證據表明，有效的干預和治療抑郁癥可以改善老年患者的生活質量。

［1］ Kessler RC，Berglund P，Demler O，et al. Lifetime prevalence and ageof－onset distributions of DSM－IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication［J］. Arch Gen Psychiatry，2005，62(6):593－602.

［2］ Berry JD，Dyer A，Cai X，et al. Lifetime risks of cardiovascular disease［J］.N Engl J Med，2012，366(4):321－329.

［3］ Khan FM，Kulaksizoglu B，Cilingiroglu M. Depression and coronary heart disease［J］. Curr Atheroscler Rep，2010，12(2):105－109.

［4］ Anda R，Williamson D，Jones D，et al. Depressed affect，hopelessness，and the risk of ischemic heart disease in a cohort of U. S. adults［J］. Epidemiology，1993，4(4):285－294.

［5］ Holahan CJ，Pahl SA，Cronkite RC，et al.Depression and vulnerability to incident physical illness across 10 years［J］.J Affect Disord，2010，123(1/3):222－229.

［6］ Ford DE，Mead LA，Chang PP，et al.Depression is a risk factor for coronary artery disease in men:the precursors study［J］. Arch Intern Med，1998，158(13):1422－1426.

［7］ Surtees PG，Wainwright NW，Luben RN，et al. Depression and ischemic heart disease mortality:evidence from the EPIC－Norfolk United Kingdom prospective cohort study［J］. Am J Psychiatry，2008，165(4):515－523.

［8］ Meijer A，Conradi HJ，Bos EH，et al. Prognostic association of depression following myocardial infarction with mortality and cardiovascular events:a meta－analysis of 25 years of research［J］. Gen Hosp Psychiatry，2011，33(3):203－216.

［9］ Nabi H，Kivim?ki M，Empana JP，et al. Combined effects of depressive symptoms and resting heart rate on mortality:the Whitehall II prospective cohort study［J］.J Clin Psychiatry，2011，72(9):1199－1206.

［10］Hoen PW，Whooley MA，Martens EJ，et al. Differential associations between specific depressive symptoms and cardiovascular prognosis in patients with stable coronary heart disease［J］. J Am Coll Cardiol，2010，56(11):838－844.

［11］Otte C，McCaffery J，Ali S，et al.Association of a serotonin transporter polymorphism (5－HTTLPR)with depression，perceived stress，and norepinephrine in patients with coronary disease:the Heart and Soul Study［J］. Am J Psychiatry，2007，164(9):1379－1384.

［12］Su S，Lampert R，Lee F，et al.Common genes contribute to depressive symptoms and heart rate variability:the Twins Heart Study［J］.Twin Res Hum Genet，2010，13(1):1－9.

［13］Bozzini S，Gambelli P，Boiocchi C，et al.Coronary artery disease and depression:possible role of brain－derived neurotrophic factor and serotonin transporter gene polymorphisms［J］. Int J Mol Med，2009，24(6):813－818.

［14］Cohen BE，Panguluri P，Na B，et al. Psychological risk factors and the metabolic syndrome in patients with coronary heart disease:findings from the Heart and Soul Study［J］.Psychiatry Res，2010，175(1/2):133－137.

［15］Baune BT，Stuart M，Gilmour A，et al.Moderators of the relationship between depression and cardiovascular disorders:a systematic review［J］.Gen Hosp Psychiatry，2012，34(5):478－492.

［16］Jokinen J，Nordstr?m P. HPA axis hyperactivity and cardiovascular mortality in mood disorder inpatients［J］.J Affect Disord，2009，116(1/2):88－92.

［17］Vogelzangs N，Beekman AT，Milaneschi Y，et al. Urinary cortisol and six－year risk of all－cause and cardiovascular mortality. J Clin Endocrinol Metab，2010，95(11):4959－4964.

［18］Almeida OP，Alfonso H，Flicker L，et al. Thyroid hormones and depression:the Health in Men study［J］.Am J Geriatr Psychiatry，2011，19(9):763－770.

［19］Howren MB，Lamkin DM，Suls J.Associations of depression with C－reactive protein，IL－1，and IL－6:a meta－analysis［J］. Psychosom Med，2009，71(2):171－186.

［20］Elovainio M，Aalto AM，Kivim?ki M，et al. Depression and C－reactive protein: population－based Health 2000 Study［J］. Psychosom Med，2009，71(4):423－430.

［21］ Pasco JA，Nicholson GC，Williams LJ，et al. Association of high－sensitivity C－reactive protein with de novo major depression［J］. Br J Psychiatry，2010，197(5):372－377.

［22］ Davidson KW，Schwartz JE，Kirkland SA，et al.Relation of inflammation to depression and incident coronary heart disease (from the Canadian Nova Scotia Health Survey［NSHS95］ Prospective Population Study)［J］. Am J Cardiol，2009，103(6):755－761.

［23］Blasco－Lafarga C，Martinez－Navarro I，Sisamon ME，et al. Linear and nonlinear heart rate dynamics in elderly inpatients. Relations with comorbidity and depression［J］.Medicina (Kaunas)，2010，46 (6):393－400.

［24］ Parakh K，Sakhuja A，Bhat U，et al. Platelet function in patients with depression［J］. South Med J，2008，101(6):612－617.

［25］ Gehi A，Musselman D，Otte C，et al.Depression and platelet activation in outpatients with stable coronary heart disease:findings from the Heart and Soul Study［J］. Psychiatry Res，2010，175(3):200－204.

［26］Atar D，Malinin A，Takserman A，et al. Escitalopram，but not its major metabolites，exhibits antiplatelet activity in humans［J］. J Clin Psychopharmacol，2006，26(2):172－177.

［27］Tomfohr LM，Martin TM，Miller GE.Symptoms of depression and impaired endothelial function in healthy adolescent women［J］.J Behav Med，2008，31(2):137－143.

［28］Cooper DC，Tomfohr LM，Milic MS，et al.Depressed mood and flow－mediated dilation:a systematic review and meta－analysis［J］. Psychosom Med，2011，73(5):360－369.

［29］ Yager S，Forlenza MJ，Miller GE.Depression and oxidative damage to lipids［J］. Psychoneuroendocrinology，2010，35(9):1356－1362.

［30］Maes M，Mihaylova I，Kubera M，et al. Increased plasma peroxides and serum oxidized low density lipoprotein antibodies in major depression:markers that further explain the higher incidence of neurodegeneration and coronary artery disease［J］.J Affect Disord， 2010，125 (1/3 ):287－294.