老年性勃起功能障礙病因及診斷進展

臧光輝 王濤 劉繼紅

年齡增長是勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)的高危因素之一，國際性醫學咨詢委員會(ICSM)分析結果顯示，60～69歲男性ED患病率約為20% ～40%，＞70歲者約50%～100%存在不同程度的 ED［1］，預計到 2025 年，全球 ED患者將超過3.2億。有充分證據表明，ED是心血管疾病潛在的預警信號［1］，遺憾的是，多數老年男性并未認識到ED是一種疾病，老年ED患者就診率僅占10.3%［2］。作為治療ED的一線藥物，PDE5抑制劑對年輕患者有效率約為72%，老年患者卻不足53%。因此，提高對老年性ED的重視及認識非常重要，本文將從其危險因素、分子生物學機制及診斷等方面進行綜述。

1 危險因素

老年性ED的危險因素與年輕ED患者基本一致，但更為復雜，相關的危險因素主要包括:

1.1 高危疾病 包括導致陰莖海綿體(corpus cavernosum，CC)血流灌注減少的疾病:如髂內-陰部內-螺旋動脈粥樣硬化、高血壓、心功能、肝腎功能異常等;神經病變:如腦、脊髓、海綿體神經、陰部神經以及神經末梢、小動脈及海綿體上的感受器等病變;內分泌疾病:如原發性或繼發性性腺功能減退癥、糖尿病、甲狀腺疾病、雄激素合成減少、高脂血癥和肥胖等。

下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms，LUTS)曾被認為與ED無內在關聯，但近年調查顯示，排除年齡和主要并發疾病(糖尿病、高血壓、心臟病、高脂血癥)等干擾因素后，LUTS與ED之間存在明顯相關性，中重度LUTS患者發生ED的危險性是正常人的2.7～3.5倍。良性前列腺增生癥(BPH)/LUTS是ED的獨立預測因子，LUTS中刺激性癥狀與ED的相關性比梗阻性癥狀更密切，可能主要與Rho-激酶活性增加、α-腎上腺素受體功能失調、內皮型一氧化氮合酶/一氧化氮(eNOS/NO)比例下降、盆腔動脈粥樣硬化、支配膀胱、前列腺和陰莖的自主神經過度興奮等有關。胰島素抵抗(insulin resistance，IR)也是 ED的危險因素，可干擾NO信號通路，進而導致內皮功能障礙，IR患者中ED發生率高達47%，此外，IR似乎也可影響睪酮的生成。

1.2 外傷、手術 老年男性外傷后易導致骨盆骨折、腰椎壓縮性骨折、尿道外傷等，腦、脊髓手術、盆腔手術也是老年男性的常見手術，這些均有可能損傷支配陰莖的神經及影響陰莖的血液供應，進而導致ED。前列腺癌是老年男性常見的惡性腫瘤之一，根治性前列腺切除術(radical prostatectomy，RP)后 ED 發生率約為25% ～75%［3］，主要與海綿體神經、動脈損傷等有關，機器人輔助RP術并不能降低術后ED發生率，而保留神經的RP術可有效減少ED的發生［4］。前列腺癌外部或近距放療可損傷血管神經束、陰莖血管及海綿體組織進而導致 ED［5］，冷凍治療或高能聚焦超聲也可增加ED 發生率［6］。

1.3 藥物因素 老年人是用藥數量和品種最多的人群，使用降糖藥、降壓藥、心臟病藥物和擴張血管藥者發生完全性ED的比例分別為26%、14%、28%和36%。降壓藥中導致ED風險最大的是利尿劑，小劑量噻嗪類利尿劑使高血壓患者ED的發病率升高2倍，大劑量時則上升4倍，其他還包括氯噻酮類、螺內酯等［7］。β受體阻滯劑由于同時阻斷與陰莖海綿體平滑肌細胞(corporal smooth muscle cells，CSMCs)舒張功能密切相關的 β2受體，因而也具有致ED的作用［8］，但高選擇性β1受體阻滯劑除降壓效果良好外，還具有一定改善ED的效果，可能與其改善NO/cGMP/PKG通路有關［9］。鈣離子拮抗劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)等則對勃起功能無負面影響。其它藥物包括安定類藥、抗抑郁和抗膽堿藥、H2受體阻斷劑、激素及相關藥品、抗癌藥等。

1.4 不良生活方式 如吸煙、酗酒、吸毒等。老年男性運動量減少也是ED的危險因素之一，經常鍛煉者較久坐者ED風險低70%，而加強體育鍛煉、降低體質量指數(BMI)可顯著改善中度ED肥胖患者的勃起功能［10］。

1.5 遺傳易感性 Lee等［11］對臺灣地區老年男性進行研究后發現，eNOS 894T等位載體基因多態性是ED及BPH/LUTS的獨立危險因素，eNOS 894T攜帶者ED患病風險達77.9%。

1.6 心因性因素 文化背景、宗教信仰、家庭因素、精神分裂、抑郁、緊張、焦慮、失眠等也與老年性ED的發生有關。

2 分子生物學機制

與陰莖勃起相關的信號通路中，目前研究較多且較為深入的主要包括兩大類:與CSMCs舒張有關的通路，如:NO/cGMP/PKG和AC/cAMP/PKA途徑;與CSMCs收縮有關的通路，如 RhoA/ROK/MLC磷酸酶和 Ca2＋/CaM/MLC激酶信號通路。本文僅對近年新發現的機制進行敘述，主要包括以下幾個方面:

2.1 端錨聚合酶-1(Tankyrase1)和自噬 ED患者多存在CSMCs數量減少，老年患者這種改變尤為明顯［12］，多數觀點認為這是由于血管緊張素Ⅱ上調 TGF-β表達，激活TGF-β/Smad信號通路，促進Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白沉積，CSMCs轉化為成纖維細胞所致，所以理論上講反義轉化生長因子(antisense transforming growth factor β，anti-TGF-β)可以抑制這一過程，但研究表明這一效果并不明顯，可能與 anti-TGF-β干擾因素眾多有關。近年有觀點認為，CSMCs減少與其凋亡增加有關，端粒縮短是啟動這一過程的分子鐘，Tankyrase-1可以正調控端粒酶活性，延長端粒，維持自噬活性，減少凋亡。老齡ED大鼠CSMCs中Tankyrase-1及反應自噬活性的LC3-Ⅱ表達顯著降低，而自噬負調控通路mTOR下游激酶p70S6K磷酸化增加，推測老年 ED患者Tankyrase-1對mTOR通路負調控能力下降，自噬活性降低，進而導致CSMCs凋亡增加［12］。在老齡 ED大鼠模型中也觀察到，CSMCs中凋亡抑制基因bcl-2表達減弱，促進基因bax表達增強，而成纖維細胞則結果相反，二者變化與年齡相關，也提示變化是受凋亡控制的。但盡管CSMCs減少是老齡ED的病理改變之一，但這是否是引起ED的主要原因之一還存有爭議。在飽和濃度內皮細胞激動劑乙酰膽堿(Ach)作用下內皮細胞依賴性海綿體平滑肌舒張功能隨年齡增長明顯降低，但在NO的直接供體硝普鈉作用下，CSMCs反應性和自身順應性并無明顯降低，提示老齡大鼠CSMCs中eNOS激活障礙，NO釋放量減少，這可能是老年性ED的發病機制之一。

2.2 胰島素樣生長因子-1(IGF-1)

IGF-1可刺激細胞從G1期進入S期，促進損傷血管修復及新生血管生成，同時也參與 NO/sGC/cGMP信號傳導通路，有利于勃起功能的恢復。游離IGF-1通過激活細胞表面IGF-1受體發揮作用，IGF結合蛋白(insulin-like growth factor binding proteins，IGFBPs)作為載體蛋白，參與IGF-1轉運并延長其半衰期，但轉運至靶細胞附近后，IGFBPs又競爭性抑制IGF-1與其受體結合，調節IGF生物活性。迄今為止，已發現10種IGFBPs，其中IGFBP-3屬于超家族中的高親和力類型，在循環中占主導地位。有研究表明，老齡大鼠尿道上皮、海綿體內皮及CSMCs中IGFBP-3 mRNA和蛋白表達水平顯著高于年輕大鼠［13］，進而導致IGF-1與靶組織結合障礙，干擾NO/sGC/cGMP信號傳導通路，這可能是老齡ED的機制之一。IGFBP-3還可以與細胞膜上IGFBP-3特異性受體結合，通過非 IGF-1依賴性途徑阻斷細胞增殖、促進細胞凋亡，可能參與到老齡ED患者勃起組織的病理性結構重構。生長激素和甲狀旁腺激素可以上調IGFBP-3 mRNA的表達，同時 IGF-1表達也上調，但是IGFBP-3需要較高的生長激素刺激才出現明顯上調，IGFBP-3的滯后表達可能是該信號通路的負反饋調節途徑，緩和循環中游離IGF-1的驟然升高。

2.3 eNOS 老齡大鼠CC內eNOS正調控位點(Ser1177)磷酸化降低，負調控位點(Thr495)磷酸化增加，進而導致 eNOS活性下降，抑制NO/cGMP/PKG-1 通 路，其 中Ser1177磷酸化受絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶B(Akt/PKB)和細胞外信號調節激酶1/2(ERK1/2)的調控，Akt/PKB磷酸化 Ser1177位點后，在 HSP90的介導下激活eNOS;而緩激肽和內皮素(endothelin，ET)可以活化 ERK1/2，抑制eNOS活性［14］。中老年男性多存在血漿 ET 水平增高［15］，除直接強烈收縮血管、損傷血管內皮外，也通過活化ERK1/2抑制血管舒張，參與ED的發生。但eNOS的這種改變是否是導致ED的原因還存有爭議，有研究發現，隨著年齡增長，NO與cGMP水平的變化并不一致，用NOS阻滯劑(LNAME)處理后的閹割大鼠進行海綿體神經電刺激，海綿體內壓力無明顯改變，而給予睪酮后，電刺激海綿體神經時海綿體內壓力明顯升高，進一步使用5型磷酸二酯酶抑制劑(zaprinast)可使睪酮處理后的大鼠陰莖組織勃起反應增強，表明尚有另一條不依賴NO但依賴cGMP的途徑。

2.4 α1-腎上腺素能受體 α1-腎上腺素能受體具有調節血壓、區域血管阻力和組織血流的作用，老齡大鼠髂內動脈α1-腎上腺素能受體密度顯著高于中年大鼠，伴隨陰莖血流顯著減少，RT-PCR結果顯示，大鼠髂內動脈、陰部內動脈α(1b)-腎上腺素能受體mRNA表達與年齡呈正相關，這可能是年齡增長導致ED 的機制之一［16］。

3 老年性ED的診斷

由于公眾關注度不斷提高及安全有效的口服藥物治療，越來越多的ED患者尋求醫學干預，但并不是所有醫師均具備診斷治療ED的基本知識及臨床經驗，某些ED患者在接受治療前并未進行全面評估，也未對可能誘發ED的潛在疾病進行治療，因此規范ED的診斷流程尤為重要。

3.1 病情評估 診療史及性生活史是評估ED的第一步，應努力爭取患者及其性伴侶共同就診。詳細排查老年性ED的高危疾病對于明確誘因及選擇合理的治療方案至關重要。采集老年患者病史過程中應盡量建立輕松的氛圍，有助于獲取相關信息及解釋診斷治療過程。

3.1.1 病史:病史必須包括ED的起病和持續時間、診治過程及性伴侶的性健康狀態，患病前后的性生活情況、情感狀態、精神狀態、不良嗜好、手術及用藥相關事件等，詳細描述陰莖勃起硬度、持續時間及晨勃、性興奮、射精及性高潮等問題。心理問卷調查，如國際勃起功能指數-5(IIEF-5)有助于評估勃起功能評估及選擇治療方案，勃起硬度分級(EHS)也是一種簡單、可靠、有效的評估工具。對于伴有LUTS的老年患者，也可采用國際前列腺癥狀評分(IPSS)進行評估。

3.1.2 體格檢查:泌尿、內分泌、心血管、神經系統應作為老年ED患者的重點檢查內容，ED可以提高無癥狀糖尿病、心血管疾病患者檢出的靈敏度［17］。陰莖硬結癥雖然發病率較低，但也可以導致老年性ED的發生，體檢時應注意檢查陰莖有無硬結存在及彎曲。老年男性應常規行肛門指診，心血管病患者應特別注意血壓、心率變化。英國ED臨床診治指南認為，除非特殊，否則體格檢查應限制在上述范圍，盡量避免不必要的檢查。

3.1.3 實驗室檢查:實驗室檢查必須根據患者主訴及危險因素進行。空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂、晨時總睪酮水平檢查是非常必要的。但ED通常是性腺功能明顯減退的表現，睪酮水平嚴重降低才會導致ED，因此循環睪酮水平＞8 nmol/L時與 ED的相關性非常低［18］。部分患者還需要進行其它相關檢查，如可疑前列腺癌患者需檢測血漿前列腺特異性抗原(PSA)水平;睪酮降低時應檢測催乳素、促黃體激素水平。雖然上述檢查并不能明確ED的診斷，但對于識別伴發疾病非常重要。

3.2 特殊檢查

3.2.1 夜間陰莖勃起試驗(nocturnal penile tumescence and rigidity test，NPTR):可用于鑒別心因性和器質性ED，NPTR至少應連續評估＞2夜，出現1次或多次陰莖頭勃起硬度＞60%，持續＞10 min被視為勃起正常。但NPTR監測方法大多不能同時檢測勃起程度和勃起次數、陰莖周徑和陰莖勃起強度，也不能同時反映勃起頻率和持續時間，有些方法敏感性低，檢查不便，可信度差，目前基本已被硬度儀(rigiscan)和夜間生物電阻抗容積測定(NEVA)取代。NEVA可連續監測陰莖勃起次數、持續時間、長度、血容量變化等指標，對血管性ED的診斷敏感度為80%，特異度為85.71%，準確度為82.76%。

3.2.2 海綿體內注射試驗(intracavernous injection test，ICI):僅提供有限的血管狀態信息，ICI后10 min出現充分勃起，持續＞30 min為陽性，但這只說明患者對海綿體內注射有反應，并不能證明勃起功能正常，可能同時伴有動脈灌注不足和/或海綿體靜脈閉塞功能不全，因此ICI正常并不是排除ED的有效證據，需要結合陰莖海綿體雙功能多普勒超聲(duplex doppler ultrasound，DDU)檢查綜合判斷。

3.2.3 影像學檢查:勃起功能正常者DDU收縮期峰值血流為＞30 cm/s，舒張末期流速 ＜3 cm/s，阻力指數＞0.8。DDU檢查正常者則無必要進一步進行血管檢查。陰部內動脈造影、動態灌注海綿體測壓或造影僅適用于懷疑血管性ED，并可能需要行血管重建手術的患者。

3.2.4 其他:如精神評估，具有精神癥狀的患者在進行器質性評估之前由熟悉ED的精神病學家進行評估更為有效;神經電生理學檢查，如球海綿體反射潛伏期、神經傳導功能檢測等。

4 結語

老年男性是ED的主要患病群體，但多數人并未意識到這是一種疾病，更未認識到ED是心血管等疾病的預警信號，導致老年患者就診率低下，失去診治及預測ED相關疾病的最佳時機。隨著人口老齡化的加重及老年人對性生活質量要求的提高，老年性ED已逐漸引起醫學界的重視，并在病因、發病機制、診斷及與其它疾病關聯性方面取得了一定的研究進展，相信隨著研究的深入及診斷方法的完善，老年性ED的發病機制將會進一步闡明，治療效果也會明顯改觀。

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