聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療老年慢性丙型肝炎的療效和安全性評(píng)價(jià)

王華利 楊永峰 趙偉

聚乙二醇干擾素(PEG-IFN-2α)聯(lián)合利巴韋林的治療是慢性丙型肝炎(CHC)抗病毒的標(biāo)準(zhǔn)方案［1］，治療的總體有效率為65%左右［2］，HCV基因型是影響CHC患者抗病毒治療應(yīng)答的重要因素。本研究通過觀察CHC抗病毒標(biāo)準(zhǔn)方案對(duì)老年患者的治療效果及安全性影響，探討年齡因素對(duì)CHC抗病毒治療的影響。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 收集2008年1月至2012年6月我院門診及住院CHC患者40例，其中老年組20例，男12例，女8例，年齡60～69歲，平均(64.78±5.26)歲;非老年組20例，男11例，女9例，年齡18～59歲，平均(38.65±4.25)歲。2組患者性別無顯著差異(P＞0.05)，具有可比性。診斷均符合2004年《丙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。納入標(biāo)準(zhǔn):基因1型;抗-HCV抗體陽性;HCV RNA＞500拷貝/ml。排除標(biāo)準(zhǔn):年齡＜18歲;具有肝臟失代償表現(xiàn)(曾經(jīng)或者現(xiàn)在有腹水、消化道出血、肝性腦病);惡性腫瘤;合并非基因1型丙型肝炎病毒感染;合并慢性乙型肝炎或艾滋病毒感染;自身免疫性疾病;存在嚴(yán)重精神病、心血管疾病及糖尿病;妊娠;中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(ANC)＜1.5×109/L;血紅蛋白(Hb)＜120 g/L;血小板(PLT)＜90×109/L。

1.2 治療方案 40例患者計(jì)劃接受PEG-IFN-2α 180 μg，每周1次，聯(lián)合利巴韋林15 mg/(kg·d)治療48周，隨訪24周。

1.3 療效評(píng)價(jià) 快速病毒學(xué)應(yīng)答(rapid virological response，RVR):治療4周時(shí)，以敏感的 PCR方法檢測HCV RNA為陰性;治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答(end-oftreatment response，ETR):48周療程結(jié)束時(shí)，以敏感的PCR方法檢測HCV RNA為陰性;持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response，SVR):治療結(jié)束后 24周，以敏感的PCR方法檢測HCV RNA仍為陰性;病毒學(xué)突破(breakthrough):治療過程中，血清HCV RNA低于檢測水平后重新出現(xiàn)陽性;無應(yīng)答(non-responder):治療24周后未能清除血清HCV RNA;復(fù)發(fā)(relapse)治療中斷后血清HCV RNA重新出現(xiàn)陽性。

1.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 干擾素不良反應(yīng)包括一過性骨髓抑制、血色素降低，流感樣癥候群、皮疹、脫發(fā)及皮膚瘙癢等。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 計(jì)數(shù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量以百分?jǐn)?shù)或直接計(jì)數(shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)或精確概率法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。所有統(tǒng)計(jì)資料均采用SPSS 15.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組病毒學(xué)應(yīng)答結(jié)果比較 與非老年組比較，老年組SVR率顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);RVR、ETR、病毒學(xué)突破、復(fù)發(fā)率無顯著差異(P＞0.05)。表1。

表1 2組病毒學(xué)應(yīng)答比較(n，%，n=20)

2.2 2組不良反應(yīng)比較 2組患者在治療過程中均出現(xiàn)ANC、Hb降低，2組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。2組均有發(fā)熱、頭痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、乏力等流感樣癥候群以及皮疹、皮膚瘙癢、脫發(fā)等不良反應(yīng)。老年組皮疹及皮膚瘙癢發(fā)生率均高于非老年組(P＜0.05);流感樣癥候群，脫發(fā)在2組間無顯著差異(P＞0.05)。表3。

表2 2組ANC和Hb比較(n，%，n=20)

表3 2組不良反應(yīng)比較(n，%，n=20)

3 討論

隨著人口老齡化的到來，老年患者作為一個(gè)特殊的人群，治療的需求增加，雖然CHC抗病毒治療經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療方案形成階段，應(yīng)答指導(dǎo)的治療階段，目前已經(jīng)進(jìn)入了丙型肝炎特異性治療階段［5］，但老年患者的抗病毒治療依然面臨更大的困難，本研究觀察發(fā)現(xiàn)老年組SVR率顯著降低，CHC患者年齡與SVR率有一定關(guān)聯(lián);老年組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于非老年組，故認(rèn)為年齡因素對(duì)CHC抗病毒治療存在一定的影響。因此在治療過程中更應(yīng)密切觀察不良反應(yīng)，定期監(jiān)測血常規(guī)，個(gè)體化的治療更合適。

本研究中2組患者應(yīng)用PEG-IFN-2α聯(lián)合利巴韋林抗病毒治療的RVR、EVR、SVR均獲得較好的療效，非老年組無應(yīng)答的患者數(shù)量為0。這可能與入組時(shí)選擇無并發(fā)疾患的患者及樣本量相對(duì)較小有關(guān)，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究。本研究病例SVR明顯高于國外報(bào)道［6-7］，這是因?yàn)槲覈颊唠m然基因1型占大部分，但和IL28B相關(guān)的rs12979860的SNP基因型檢測是C/C型，而C/C型對(duì)干擾素治療效果較好［8］。

在安全性評(píng)估中，我們注意到PEG-IFN-2α對(duì)2組患者的流感樣癥候群及脫發(fā)的發(fā)生無明顯差別，老年患者ANC和Hb的下降明顯。但停藥后均可上升。在治療期間對(duì)患者應(yīng)予嚴(yán)密的動(dòng)態(tài)觀察，當(dāng)發(fā)生ANC或Hb下降時(shí)，需及時(shí)給予粒單核細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)治療，嚴(yán)重時(shí)需減量使用干擾素及利巴韋林。在不良反應(yīng)中除常見的早期流感發(fā)熱癥狀外，尚有1例老年患者出現(xiàn)失眠，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，故認(rèn)為對(duì)老年CHC患者的耐受性和安全性是良好的。

［1］Fried MW，Shiffman ML，Reddy KR，et al.Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection［J］.N Eng J Med，2002，347(13):975-982.

［2］Seeff LB.Natural history of chronic hepatitis C［J］.Hepatology，2002，36(5 Suppl 1):S35-S46.

［3］中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病分會(huì).丙型肝炎防治指南［J］.中華肝臟病雜志，2004，12(4):194-198.

［4］Ghany MG，Strader DB，Thomas DL，et al.Diagnosis，managenment，and treatment of hepatis C:an update［J］.Hepatology，2009，49(4):1335-1374.

［5］成軍.慢性丙型肝炎治療的新進(jìn)展［J］.中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào)，2011，26(1):15-16.

［6］Giannini EG，Basso M，Savarino V，et al.Sustained virological response to pegylated interferon and ribavirin is maintained during long-term follow-up of chronic hepatitis C patients［J］.Aliment Pharmacol Ther，2010，31(4):502-508.

［7］Swain MG，Lai MY，Shiffman ML，et al.A sustained virologic response is durable in patients with chronic hepatitis C treated with peginterferon alfa-2a and ribavirin［J］.Gastroenterology，2010，139(5):1593-1601.

［8］Ge D，F(xiàn)ellay J，Thompson AJ，et al.Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance［J］.Nature，2009，461(7262):399-401.