兒科用藥問題及對策分析

華北電網有限公司北京電力醫院（100073）朱素君 唐亞娟

兒童健康保障是關系到國家未來的大事，在我國0～14歲人口占總人口的16.6%[1]。但兒童藥品缺乏、兒童用藥成人化是目前世界范圍內廣泛存在的問題，在我國兒科用藥現狀也同樣不容樂觀。

1 兒童生理病理特點

兒童是一個特殊的群體，其臟器和身體機能一直處于不斷生長、成熟和完善的過程中。通常將兒童按年齡分為6期：新生兒期（0～28天）；嬰兒期（1月～1周歲）；幼兒期（1～3歲）；學齡前期（3～6歲）；學齡期（6～12歲）；青春期（12～18歲）。不同年齡段兒童的身高、體重、器官功能差別很大，對藥物的反應和藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄與成人有很多不同。

兒童期疾病與成人也有很大差異，年齡越小，差別越大。一般來說，兒童因為生長發育的原因對營養物質需求相對較成人高，但消化力低下，極易出現消化不良，出現嘔吐、腹瀉，甚至脫水和酸中毒。此外兒童免疫系統發育不完善，容易發生感染性疾病，且疾病發展迅速。因此兒科用藥，相對呼吸系統疾病用藥、胃腸道疾病用藥和營養類用藥比較多。

2 兒科用藥存在的問題

兒童特別是嬰幼兒、新生兒和早產兒在生理、生化、病理等方面均與成人明顯不同，因此不能將兒童簡單視為成人的縮影，在疾病治療過程中不能簡單的按體重或體表面積計算藥物劑量，而不考慮到藥物在兒童的安全有效性和藥效藥代動力學方面與成人的差異。但由于種種原因的存在，很少有專門為兒童生產的藥品，目前兒科用藥存在諸多問題。

2.1臨床用藥信息缺乏 一般來說，兒科專用的藥物，如藥品名稱或包裝上注明“小兒”、“兒童”等字樣的藥物其兒童用藥信息相對完整，但更多的用于兒童的非兒科專用藥物其說明書中，兒童用藥信息缺乏。1973年出版的《醫生案頭參考》一書中的2000種藥品中約80%的藥品沒有兒童用藥參考信息[2]。

由于兒童用藥信息缺乏造成兒科超說明書用藥現象嚴重。在南非，調查結果顯示有7.5～40%成人患者超說明書用藥，而住院兒童中有近1/3存在該問題，而新生兒超說明書用藥可達90%以上[3]。即使在發達國家，兒科超說明用藥也同樣十分普遍。一項意大利醫療機構的調查結果顯示重癥監護病房[4]處方中36%～37%患兒存在超說明書用藥，門診處方中11%～37%患兒存在超說明書用藥。

超藥品說明書用藥在很大程度上彌補了兒科藥物的不足，具有一定的合理性，但同時患兒也承擔著巨大風險。臨床上有很多成人可以安全使用、但兒童不宜使用的藥物，由于使用之初沒有相關的試驗和經驗，在兒科使用后對患兒造成不良反應，有的不良反應甚至是用藥之后過了相當長的時間才體現出來。最典型的就是四環素類藥物，兒童使用這類藥物后會出現牙齒黃染、牙畸形。此外，如磺胺異唑能引起的新生兒核黃疸、咪達唑侖與紅霉素合用引起的患兒知覺喪失[5]。Woods等學者認為，每年約有7萬名住院兒童經歷藥物不良事件，而其中約有60%是可以預防的[6]。藥物不良反應（ADR）對兒童用藥安全構成了極大威脅，根據2006年參加國家藥品不良反應監測的兒童醫院報告的相關資料顯示，兒科藥物不良反應發生率達12.9%，其中新生兒可達24.4%，而成人僅6.9%[7]。兒童藥物臨床試驗少是導致兒童藥物臨床使用信息缺乏的主要原因。現有藥物I期臨床試驗結果基本來自于成人數據。由于兒科開展藥物臨床研究難度大、費用高，而后期市場回報少等因素的影響，藥物在兒童群體中的臨床研究還沒有得到真正廣泛的開展，這導致大部分上市藥物在缺乏兒童藥代動力學數據的情況下在廣大兒童患者群體中“試用”。

1.2藥品劑型規格不能滿足兒科需要 雖然WHO提出了“為兒童制備更好的藥物”、“量身定制兒童藥物”的口號，但兒童藥品缺乏仍是目前全世界存在的嚴峻問題。兒科臨床使用的藥品大多對兒童并不適宜，兒童使用“成人藥品”的現象廣泛存在。這是因為目前市場上的藥品很少有為兒童專門設計的劑型規格，遠不能滿足從新生兒到青春期的不同年齡段兒童的用藥需求。

不同年齡段兒童可選擇不同的適用劑型。如新生兒可選用栓劑；嬰幼兒口服應選用滴劑、糖漿劑等液體制劑；6～11歲的學齡兒童，可選擇口腔崩解劑、咀嚼片劑和包衣片。較大的膠囊劑、丸劑或片劑可能給低齡兒童造成吞咽困難及損傷，這種損傷對于年齡較小的兒童甚至可能是致命的[8]。兒童尤其是嬰幼兒不易吞服片劑，家長一般將其研成細粉，加水灌服，這樣往往會損傷兒童的口腔黏膜或牙齒，甚至將藥液灌入氣管，引起咳嗽、感染等。此外，腸溶片、緩控釋制劑只能整片吞服，無法給小兒用藥。一般來說，顆粒劑、溶液劑、混懸劑等劑型兒童更適用；且大多兒童適用的劑型（如干糖漿）比普通劑型（如片劑）價格要貴很多倍，這也限制了兒童劑型的開發研究。近幾年隨著對兒科用藥的重視，兒童規格及劑型的藥品雖有所增加。浙江大學附屬兒童醫院1991年曾對本院618種庫存藥品進行分析，結果發現兒童品規的藥品有36種，占總數的5.8%。15年后，再次對該院的1103種庫存藥品進行分析，調查結果發現兒童品規藥品增加達到64種，但總比率相等（5.8%），兒童劑型缺乏的現象并沒有隨著時間推移得到改善[9]。

美國藥典（USP）MEDMARX數據庫統計結果顯示，2006～2007年在造成危害的兒科用藥錯誤中，最常見的是劑量錯誤[10]。在兒科死亡病例中，由于濫用、超劑量和蓄積中毒等不合理用藥占55.56%[11]。這些現象均暴露兒科用藥中存在的嚴重劑量問題。兒科用藥劑量必須根據患兒體重或體表面積精確計算，但沒有藥物有滿足各個年齡段兒童使用的不同規格，因此兒科分劑量使用藥物十分廣泛，但分劑量使用就存在很大的劑量準確性問題。有人曾對手工拆分藥品的準確性進行實驗，結果有近半數以上劑量分割不合格[12]。而茶堿、苯巴比妥、卡馬西平等治療窗窄的藥物，若分劑量不準確可能會導致血藥濃度波動較大，甚至中毒。此外，拆分藥物使用還存在其他諸多不安全因素。首先因拆分使藥物穩定性下降，如阿莫西林克拉維酸鉀分散片，克拉維酸鉀的化學性質不穩定，受潮或受熱都能加速它們降解，不按生產規格用藥，剩余的藥物因藥物儲藏條件的改變而變質。其次，如緩釋劑、控釋劑和腸溶制劑等劑型不能分割后服用，否則既影響了藥物的吸收、利用，用量也不確切，也易因服藥過量而引起不良反應。兒科經常有些藥低齡兒童只能服用1/4片甚至1/8片（如螺內酯片、氫氯噻嗪片），而有些患兒家屬因為不能正確理解幾分之一片的含義，如將1/4片誤服成4片，這可能造成嚴重不良后果[13]。據報道，6歲以下患兒不按生產規格用藥的比例占七成以上，而且隨著年齡的下降不按生產規格用藥的比例不斷攀升[14]。

3 促進兒科安全合理用藥的措施

優秀的兒科醫生除需要過硬的臨床技術外，還必須熟悉兒科用藥的藥物選擇、給藥方法、劑量計算、藥品不良反應及兒童禁用、慎用的藥物等多方面的知識。但全方位保證兒童用藥安全還需要政府、藥企等社會各方面的共同努力。

3.1加強兒童藥品研發的政策扶持 政府應在兒童藥物研發方面給予更多的政策支持。首先應在現有法律的基礎上增加對兒童藥品上市的要求，制定相應的法律法規要求新上市藥物進行兒童用藥的數據補充，可通過專利和市場保護來激勵醫院和科研單位開展對于兒童藥物劑型和規格的研究，也可以采取發放貸款和獎勵的方式，對研發生產兒童用藥的企業進行利益驅動，促進廠家在兒童用藥領域的可持續性發展。在國家政策扶植下，科研單位與生產企業應攜手開發兒科藥品，努力完善現有藥品的兒童使用信息，為兒童藥物的臨床使用提供有效、安全的保障。

近幾年，我國在加強兒童藥品安全保障方面取得了不少成績。2011年國務院發布的《中國兒童發展綱要（2011～2020年）》明確提出“鼓勵兒童專用藥品研發和生產”。同年衛生部出臺了《關于加強孕產婦及兒童臨床用藥管理的通知》（衛辦醫政發[2011]112號）。更可喜的是目前我國已出版首部《中國國家處方集（兒童卷）》。

3.2加強兒童藥品劑型和規格的研究開發上市藥物若用于兒科，在藥物劑型、規格等方面應有進一步研發。目前，世界兒科藥物劑型有兩大特點：生產口服制劑替代只有注射的制劑和針對小兒喂藥困難，生產糖漿劑及含糖顆粒，并加入水果香料以改善口感，使患兒易于接受。對于兒科需求量大、劑量受年齡因素影響顯著的藥品，應生產多種規格的產品，以方便臨床使用[15]。而大多藥廠因兒童藥品的研發資金投入高；生產工藝相對復雜、生產成本較高，需小批量、多批次生產，利潤相對較低等因素影響不愿意開發生產，這也是導致兒科適宜的劑型和規格的一個重要原因[16]。醫藥科研、生產企業及醫療單位應從保證兒科用藥的安全有效出發，大力開發適合兒科使用的藥品。除了考慮到兒科對藥物劑型規格的特殊需要外，還應考慮到兒童服藥的依從性，如藥物的顏色、形狀、味道等對兒童服藥的影響。

3.3加強兒科ADR監測 保證用藥安全的一個重要監管舉措就是開展ADR監測。我國的兒童ADR監測工作起步較晚，上世紀八十年代中期上海第一醫科大學附屬兒童醫院（現上海復旦大學附屬兒科醫院）首次報道了我國2天～12.5歲住院患兒ADR發生率為12.9%。目前，我國ADR監測采用自發呈報系統為主，兒科藥物不良反應上報應受到兒科臨床的重視，同時開展兒童ADR監測的國內、國際間交流，以更好地保障兒童用藥安全。