藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）檢查指南

北京市藥品監(jiān)督管理局（100053）叢駱駱 等

（接5月上）

3.抽查物料進廠檢驗記錄，確認是否嚴格按內(nèi)控標準檢驗并出具報告。抽查企業(yè)留存的生產(chǎn)供應(yīng)商檢驗報告，確認檢驗項目和結(jié)果符合相應(yīng)的法定標準要求。

無菌藥品

無菌藥品包括無菌制劑和無菌原料藥，物料的質(zhì)量標準在必要時應(yīng)包括微生物限度、細菌內(nèi)毒素或熱原檢查項目。應(yīng)查看物料的內(nèi)控質(zhì)量標準，結(jié)合產(chǎn)品生產(chǎn)工藝要求和中間控制方法，評估物料質(zhì)量標準項目和限度制定的合理性和充分性。

原料藥

應(yīng)同時考慮是否滿足“原料藥”附錄第11條、25條和26條的規(guī)定。

1.非無菌原料藥精制工藝用水至少應(yīng)當符合純化水的質(zhì)量標準。

2.企業(yè)應(yīng)當根據(jù)生產(chǎn)工藝要求、對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度、物料的特性以及對供應(yīng)商的質(zhì)量評估情況，確定合理的物料質(zhì)量標準。

3.中間產(chǎn)品或原料藥生產(chǎn)中使用的某些材料，如工藝助劑、墊圈或其他材料，可能對質(zhì)量有重要影響時，也應(yīng)當制定相應(yīng)材料的質(zhì)量標準。

第一百零三條 應(yīng)當建立物料和產(chǎn)品的操作規(guī)程，確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。

物料和產(chǎn)品的處理應(yīng)當按照操作規(guī)程或工藝規(guī)程執(zhí)行，并有記錄。

1.對物料應(yīng)關(guān)注以下內(nèi)容。

1.1 查看物料的相關(guān)管理規(guī)定、操作規(guī)程和記錄，確認是否涵蓋以下所有環(huán)節(jié)。

—— 庫房環(huán)節(jié)：物料接收、請驗、取樣、放行/拒收、儲存、發(fā)放（至生產(chǎn)）。

—— 生產(chǎn)部門相關(guān)環(huán)節(jié)：物料領(lǐng)取（從庫房）、車間暫存、稱量配（備）料、暫存（待投料）。

—— 不合格的物料：儲存、處理（銷毀或退貨等）。

1.2 通過核對，確認操作規(guī)程是否反映管理規(guī)定的要求，記錄是否反映操作規(guī)程的執(zhí)行情況，記錄內(nèi)容是否涵蓋了各環(huán)節(jié)的重要操作、過程、發(fā)生時間、參與人員、相關(guān)的數(shù)據(jù)（如數(shù)量、重量、體積）、現(xiàn)象（如是否發(fā)現(xiàn)包裝破損、物料信息與訂單不符等）或結(jié)論（如是否來自合格供應(yīng)商、是否符合驗收標準）。

1.3 查看物料（接收后）被賦予的信息標識，確認是否包括內(nèi)部編碼、批號、質(zhì)量狀態(tài)（待驗、合格、不合格）、取樣痕跡（取樣證、封口處理方式）、取樣件數(shù)是否符合要求等。

1.4 檢查儲存條件、物料復(fù)驗、取樣封口的相關(guān)規(guī)定和要求、出現(xiàn)偏差后的相關(guān)處理程序。

1.5 通過查看相關(guān)文件記錄，考察物料管理的有效性及可追溯性。

—— 每批物料的庫房臺賬和貨位信息標識，歷史信息是否完整、清晰、相互一致、便于查詢、及時更新、與實物相符。

—— 相關(guān)文件記錄是否保存足夠長的年限，以便開展與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的調(diào)查追溯。

1.6 查看不合格物料的處理程序和實際處理情況，確認是否單獨存放、有物理隔離（如專庫上鎖），及時按規(guī)定處理（如銷毀）并有記錄。

2.對中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)關(guān)注以下內(nèi)容。

對于生產(chǎn)周期中需要把中間產(chǎn)品和待包裝品移交到庫房進行暫存或寄庫，以備后續(xù)生產(chǎn)的。

2.1 查看中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品庫存管理（如涉及）規(guī)程、操作規(guī)程和記錄，確認是否涵蓋以下所有必要的環(huán)節(jié)。

—— 生產(chǎn)部門：將中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品移交至庫房。

—— 庫房：中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品接收（從生產(chǎn)部門，入庫或寄庫）、儲存、發(fā)放（至生產(chǎn)或包裝）。

—— 不合格的中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品：接收、儲存、處理（銷毀或返工等）。

2.2 通過核對，確認操作規(guī)程是否反映管理規(guī)定的要求，記錄是否反映操作規(guī)程的執(zhí)行情況，涵蓋了各環(huán)節(jié)的重要操作、過程、發(fā)生時間、參與人員、相關(guān)的數(shù)據(jù)（如數(shù)量）等。

2.3 通過查看相關(guān)文件記錄，考察中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品（包括不合格品）庫存管理（如涉及）的有效性及可追溯性。

—— 對每批中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的檢驗結(jié)果和放行審核意見（如涉及）是否進行了確認，確保中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品放行后方可流入下一環(huán)節(jié)。

—— 中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的庫存臺賬和貨位信息標識，歷史信息是否完整、清晰、相互一致、便于查詢、及時更新、與實物相符。

—— 相關(guān)文件記錄是否保存足夠長的年限，以便開展與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的調(diào)查追溯。

2.4 查看不合格中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的處理程序和實際處理情況，確認是否單獨存放、有物理隔離（如專庫上鎖），及時按規(guī)定處理（如銷毀）并有記錄。3.對成品應(yīng)關(guān)注以下內(nèi)容。

3.1 查看產(chǎn)成品及退貨/召回產(chǎn)品庫存管理規(guī)程、操作規(guī)程和記錄，確認是否涵蓋以下所有環(huán)節(jié)。

—— 生產(chǎn)部門：將成品移交至庫房。

—— 庫房：成品接收（從生產(chǎn)部門，入庫或寄庫）、儲存、發(fā)貨。

—— 退貨或召回產(chǎn)品：接收、儲存、處理（如銷毀）。

3.2 通過核對，確認操作規(guī)程是否反映管理規(guī)程的要求，記錄是否反映操作規(guī)程的執(zhí)行情況，涵蓋了各環(huán)節(jié)的重要操作、過程、發(fā)生時間、參與人員、相關(guān)的數(shù)據(jù)（如數(shù)量）等。

3.3 通過查看相關(guān)文件記錄，考察產(chǎn)成品及退貨/召回產(chǎn)品庫存管理的有效性及可追溯性。

—— 對每批成品檢驗結(jié)果和放行審核意見是否進行了確認，確保產(chǎn)品放行后方可銷售。

—— 產(chǎn)成品及退貨/召回產(chǎn)品的庫房臺賬和貨位信息標識，歷史信息是否完整、清晰、相互一致、便于查詢、及時更新、與實物相符。

—— 相關(guān)文件記錄是否保存足夠長的年限，以便開展與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的調(diào)查追溯。

3.4 查看不合格產(chǎn)品的處理程序和實際處理情況，確認是否單獨存放、有物理隔離（如專庫上鎖），及時按規(guī)定處理（如銷毀）并有記錄。

原料藥

應(yīng)同時考慮是否滿足“原料藥”附錄第12～19條的規(guī)定要求。

1.進廠物料應(yīng)當有正確標識，經(jīng)取樣（或檢驗合格）后，可與現(xiàn)有的庫存（如儲槽中的溶劑或物料）混合，經(jīng)放行后混合物料方可使用。應(yīng)當有防止將物料錯放到現(xiàn)有庫存中的操作規(guī)程。

2.采用非專用槽車運送的大宗物料，應(yīng)當采取適當措施避免來自槽車所致的交叉污染。

3.大的貯存容器及其所附配件、進料管路和出料管路都應(yīng)當有適當?shù)臉俗R。

4.應(yīng)當對每批物料至少做一項鑒別試驗。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應(yīng)商審計系統(tǒng)時，供應(yīng)商的檢驗報告可以用來替代其它項目的測試。

5.工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其他特殊物料或轉(zhuǎn)移到本企業(yè)另一生產(chǎn)場地的物料可以免檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗報告，且檢驗報告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標準，還應(yīng)當對其容器、標簽和批號進行目檢予以確認。免檢應(yīng)當說明理由并有正式記錄。

6.應(yīng)當對首次采購的最初三批物料全檢合格后，方可對后續(xù)批次進行部分項目的檢驗，但應(yīng)當定期進行全檢，并與供應(yīng)商的檢驗報告比較。應(yīng)當定期評估供應(yīng)商檢驗報告的可靠性、準確性。

7.可在室外存放的物料，應(yīng)當存放在適當容器中，有清晰的標識，并在開啟和使用前應(yīng)當進行適當清潔。

8.必要時（如長期存放或貯存在熱或潮濕的環(huán)境中），應(yīng)當根據(jù)情況重新評估物料的質(zhì)量，確定其適用性。

生物制品

應(yīng)同時考慮是否滿足“生物制品”附錄第34～37條和第39～42條的要求。

1.生產(chǎn)和檢定用細胞需建立完善的細胞庫系統(tǒng)（原始細胞庫、主代細胞庫和工作細胞庫）。細胞庫系統(tǒng)的建立、維護和檢定應(yīng)當符合《中華人民共和國藥典》的要求。

2.生產(chǎn)和檢定用菌毒種應(yīng)當建立完善的種子批系統(tǒng)（原始種子批、主代種子批和工作種子批）。菌毒種種子批系統(tǒng)的建立、維護、保存和檢定應(yīng)當符合《中華人民共和國藥典》的要求。

3.應(yīng)當通過連續(xù)批次產(chǎn)品的一致性確認種子批、細胞庫的適用性。種子批和細胞庫建立、保存和使用的方式，應(yīng)當能夠避免污染或變異的風險。

4.種子批或細胞庫和成品之間的傳代數(shù)目（倍增次數(shù)、傳代次數(shù)）應(yīng)當與已批準注冊資料中的規(guī)定一致，不應(yīng)隨生產(chǎn)規(guī)模變化而改變。

5.在指定人員的監(jiān)督下，經(jīng)批準的人員才能進行種子批和細胞庫操作。未經(jīng)批準不得接觸種子批和細胞庫。

6.種子批與細胞庫的來源、制備、貯存及其穩(wěn)定性和復(fù)蘇情況應(yīng)當有記錄。儲藏容器應(yīng)當在適當溫度下保存，并有明確的標簽。冷藏庫的溫度應(yīng)當有連續(xù)記錄，液氮貯存條件應(yīng)當有適當?shù)谋O(jiān)測。任何偏離貯存條件的情況及糾正措施都應(yīng)記錄。庫存臺賬應(yīng)當長期保存。

7.不同種子批或細胞庫的貯存方式應(yīng)當能夠防止差錯、混淆或交叉污染。生產(chǎn)用種子批、細胞庫應(yīng)當在規(guī)定的貯存條件下在不同地點分別保存，避免丟失。

8.在貯存期間，主代種子批和工作種子批儲存條件應(yīng)當一致；主代細胞庫和工作細胞庫的儲存條件應(yīng)當一致。一旦取出使用，不得再返回庫內(nèi)貯存。

中藥制劑

應(yīng)同時考慮是否滿足“中藥制劑”附錄第3條、第22條、第28條和第41條的要求。

1.中藥制劑的質(zhì)量與中藥材和中藥飲片的質(zhì)量、中藥材前處理和中藥提取工藝密切相關(guān)。應(yīng)當對中藥材和中藥飲片的質(zhì)量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴格控制。在中藥材前處理以及中藥提取、貯存和運輸過程中，應(yīng)當采取措施控制微生物污染，防止變質(zhì)。

2.貯存的中藥材和中藥飲片應(yīng)當定期養(yǎng)護管理，倉庫應(yīng)當保持空氣流通，應(yīng)當配備相應(yīng)的設(shè)施或采取安全有效的養(yǎng)護方法，防止昆蟲、鳥類或嚙齒類動物等進入，防止任何動物隨中藥材和中藥飲片帶入倉儲區(qū)而造成污染和交叉污染。

（未完待續(xù)）