轉化醫(yī)學發(fā)展現狀與展望

王桂芳，王恩軍，孟明，張金超，張海松

（1.河北大學醫(yī)學學科建設領導小組辦公室，河北保定 071000；2.河北大學附屬醫(yī)院腎臟內科，河北保定 071000）

隨著人類社會的發(fā)展，疾病譜發(fā)生了巨大的變化，醫(yī)學模式從傳統的生物醫(yī)學模式轉變?yōu)樯铮睦恚鐣t(yī)學模式，與此相適應的醫(yī)療衛(wèi)生服務也已向4P模式（即預防性、預測性、個體化和參與性）轉變；生命科學研究進入了組學時代，使生命科學的研究得到了蓬勃的發(fā)展，不斷揭示出生命活動的本質，世界各國越來越重視基礎科學的研究，研究經費也逐年增加，產出了豐碩的科研成果，積累了大量的研究數據，但科研領域的投入與臨床實際問題解決之間并不對應，基礎研究獲得的成果向臨床的轉化率很低，臨床科學問題解決速度遠遠落后于基礎研究的步伐.如何能將基礎科研成果快速有效地轉化為臨床工作中能夠使用的理論、技術、方法和藥物成為迫切需要解決的問題，這就催生了新的醫(yī)學研究領域——轉化醫(yī)學，即在基礎研究與臨床實踐之間建立起直接關聯，把基礎研究獲得的知識、成果快速轉化為臨床上的治療新方法，服務于臨床，解決臨床的問題.轉化醫(yī)學以病患為中心，以重大疾病為重點，從臨床實踐中提出科學問題，開展相關的基礎研究，再將研究成果應用于臨床，收集臨床數據反饋給基礎研究人員.總之，轉化醫(yī)學是以臨床為核心的循環(huán)，它是一種全新的研究模式，它帶動了基礎與臨床之間的互動，它一被提出，就引起了臨床醫(yī)學、基礎醫(yī)學、預防醫(yī)學以及生物制藥界的極大關注，已經成為推動醫(yī)學基礎研究和科學發(fā)展的不竭動力.

1 轉化醫(yī)學的概念及產生的過程

1992年，美國華盛頓大學醫(yī)學院神經科的Choi在《Science》雜志首次提出“Bench to Bedside”［1］，1994年，開始出現轉化研究一詞［2］，1996年，Geraghty在《柳葉刀（Lancet）》上首次應用“轉化醫(yī)學”［3］這一新的術語，2003年，Zerhouni［4］在《Science》雜志上發(fā)表文章“Medicine.The NIH roadmap”，在NIH路線圖計劃中提出轉化醫(yī)學的概念，認為轉化醫(yī)學是基礎研究到臨床應用的雙向過程，是臨床實踐與基礎研究之間的循環(huán)式的研究體系.轉化醫(yī)學即被定為科研改革和提高醫(yī)療水平的關鍵舉措，并使其含義擴展到以患者需求為中心的人口研究［5－6］.目前轉化醫(yī)學的概念被定義為“Translational Research”，轉化醫(yī)學要在實驗室到臨床、實驗室到公眾健康之間架起一條快速通道［7］，把生物醫(yī)學基礎科研成果快速而有效地轉化到臨床工作中，解決臨床工作中出現的理論、技術、方法和臨床用藥等方面的問題，同時，基礎研究人員再對臨床上提出的新的科學問題做進一步深入的研究.

2 轉化醫(yī)學產生的背景

隨著科學研究的不斷深入，醫(yī)學基礎研究和臨床應用之間脫節(jié)現象也日漸凸顯，基礎科研成果轉化遭遇瓶頸.具體表現在4個方面.1）基礎研究與臨床應用脫節(jié)，科研投入與產出嚴重失衡，實驗室的研究成果難以轉化到臨床實踐中，從事基礎研究的科學家，大多不是從臨床應用為出發(fā)點進行研究，而臨床工作者又缺乏從事基礎研究的條件，所以基礎研究與臨床應用之間缺乏真正的交流與合作，存在一條無形的鴻溝［8］.隨著分子生物學的崛起，疾病機制的研究越來越深入，但并沒有帶來新的診斷、治療、預防的方法［9］，所以造成投入遠遠大于產出.2004年一項統計顯示，6種國際權威學術期刊于1979～1983年間刊載了101篇聲稱“具有廣闊臨床應用前景”的研究報告，但到目前為止，被獲準應用到臨床的僅有5項，在臨床實踐中顯示出重要價值的僅1項，絕大多數基礎研究成果沒能進入臨床前實驗，其轉化率是有目共睹的［10］.近40年來，僅美國用于腫瘤方面的研究經費就高達2 000億美元，全球則多達4 000億美元，但只獲得了156萬篇相關的研究性論文，80%的論文在研究中使用的是果蠅、小鼠等動物模型，大多數適用于實驗動物的技術或藥物在人體上卻不能發(fā)揮作用，所以這些研究成果的價值沒有充分體現，如此大量的投入并沒有帶動腫瘤防治的進步，而且由于腫瘤導致的死亡率也沒有發(fā)生變化.與之相對應的是，腫瘤的發(fā)病率不斷升高，成為危害人類健康的最大殺手［11］，所以人們必須思考未來醫(yī)學科學研究的方向問題，基礎研究必須回答并解決臨床問題.2）疾病譜的轉變使醫(yī)學研究模式發(fā)生轉變.隨著人類社會的發(fā)展、自然環(huán)境及社會環(huán)境等因素的轉變，疾病譜已從傳染病為主逐步轉變?yōu)橐月苑莻魅拘约膊橹鳎?2］，腫瘤、心腦血管疾病、糖尿病等復雜性疾病的發(fā)病率日益增高，使醫(yī)療消耗不斷增加，經濟負擔也越來越沉重，因此，慢性病的早期防治問題不可回避地擺在人們面前，而這類疾病除了與人體結構及功能相關外，還涉及到環(huán)境、種群、生物圈、心理等因素之間的相互作用，是多因素導致的，所以傳統的單因素、單靶點的研究方法已無法滿足慢性病防治的需要，慢性復雜性疾病的研究需要多學科、多因素的研究模型［12］.3）基礎研究積累的大量數據需要進一步解析.隨著分子生物學的崛起，基礎研究已進入組學時代，蛋白質組學、基因組學等得到了快速的發(fā)展，積累了大量的數據，但如何充分利用這些數據，使其解決臨床問題是急需解決的難題，這就需要多學科、多領域專家的有效合作，時代呼喚整合的系統生物學的來臨和轉化醫(yī)學的誕生［13－14］.4）基礎研究、醫(yī)學實踐和藥物開發(fā)三者需要整合.新藥的研發(fā)只在實驗室中進行，只有進入安全測試和臨床實驗階段才不得不正視臨床出現的各種各樣的問題，所以5 000～10 000個的轉化物最多有250個能夠進入臨床前的研究，其中只有5個能進入臨床實驗［15］.新藥研發(fā)的成功率越來越小，其原因在于：現在對新藥的要求不僅要有確切的療效，而且更注重藥物的安全性；慢性、難治性疾病的病理因素極其復雜，通過單個藥靶很難阻斷其病理進程，需要進行多因素、多靶點的研究，開發(fā)針對多個靶點的藥物，無形中加大了研發(fā)難度；傳統的研發(fā)模式已落后于時代的需求，甚至制約了醫(yī)學的發(fā)展，用于動物疾病模型的安全性評價結果不能完全適用于人，多數對模型動物有良好效果的新藥運用于人體卻不能發(fā)揮作用，所以傳統的新藥研發(fā)模式浪費了大量的資源，獲得的能適用于臨床的新藥卻少之又少［16］.一個新藥的研發(fā)，平均需要2.8億美元，但醫(yī)學的根本性問題并未有效解決［12］.在轉化醫(yī)學的影響下，我國新藥創(chuàng)制的過程將發(fā)生變化，轉化醫(yī)學通過整合研究數據，篩選藥物作用靶點，有效地降低了Ⅱ期臨床的研究失敗率，減少了研發(fā)經費且縮短了研發(fā)周期.

3 轉化醫(yī)學的特征

轉化醫(yī)學的特征是多學科交叉合作，是臨床到實驗室研究的雙向模式［17］.轉化醫(yī)學以患者為中心，從醫(yī)療實踐中發(fā)現科學問題，有針對性地進行基礎研究，再將研究成果應用到臨床實踐，使其真正發(fā)揮作用.轉化醫(yī)學的精髓是以臨床為中心的循環(huán)，被認為是“驅動臨床研究引擎的激發(fā)器”.轉化醫(yī)學的目的是打破基礎醫(yī)學、臨床醫(yī)學、藥物研發(fā)和健康促進等領域之間的壁壘，使它們相互溝通、直接聯系，縮短了基礎研究成果轉化的進程，同時基礎研究人員很大程度上避免了研究的盲目性，使基礎研究能直接為臨床服務［18］.轉化醫(yī)學的實質是理論與實際相結合，是基礎與臨床的整合，是多學科、多層次、多靶點的交叉融合，它是一次偉大的醫(yī)學革命［19－20］.轉化醫(yī)學的目標是建立預防性、預測性、個體化和參與性的“4P”醫(yī)療模式.

4 轉化醫(yī)學的研究內容

轉化醫(yī)學最重要的內容是轉化研究，即是把基礎研究獲得的成果快速有效地應用到臨床，主要包括：藥物Ⅰ期臨床實驗；基因診斷、治療及基因組藥理學；基于分子分型的個體化治療；分子標志物的鑒定和應用；干細胞與再生醫(yī)學；分子靶向治療等［12］.轉化醫(yī)學目前主要關注腫瘤、心腦血管疾病，其次是代謝性疾病、運動系統疾病、精神疾病、遺傳病和器官移植等［21－26］.隨著組學技術的發(fā)展，對生物標志物的鑒定和識別，為疾病的早期診斷、藥物研發(fā)、個體化醫(yī)療提供靶標是當前研究的熱點［27］.

5 轉化醫(yī)學的發(fā)展現狀

轉化醫(yī)學的出現是歷史發(fā)展的必然產物，它一經產生，就引起了各國的高度重視，其中美國、英國、意大利、德國、法國等是目前開展轉化醫(yī)學研究的主體［27］，轉化醫(yī)學不會忽視基礎研究，只是更加重視圍繞解決臨床問題開展的基礎研究，很多國家成立了轉化醫(yī)學研究中心，主要由基礎和臨床科研人員構成，以便于更有針對性地開展基礎研究.各主要的核心期刊紛紛開辟了轉化醫(yī)學專欄，目前已有3本國際性專業(yè)雜志，即《Science Translational Medicine》，《J Translational Medicine》，《Translational Research》.2003年，NIH制定了發(fā)展生物醫(yī)學的長期計劃［28］，計劃10年間成立60個轉化醫(yī)學中心［29－30］.美國國家心肺和血液研究所（National Heart，Lung and Blood Institute，NHLBI）也在2007年完成了一項未來5～10年的科學工作戰(zhàn)略計劃，特別強調了轉化研究，包括從實驗室到病床旁及從病床旁到社區(qū)［31］.轉化研究在英國也得到了政府的大力推動［32］，英國政府5年內已投資4.5億英鎊用于轉化醫(yī)學中心的建設［33］.2007年歐共體將轉化醫(yī)學確定為今后5年重點發(fā)展的科研領域，研究經費高達60億歐元.

中國轉化醫(yī)學尚處于起步階段，很多大學、醫(yī)學科研機構和生物制藥公司之間也開始展開合作.2006年5月，上海交通大學與全球著名的醫(yī)藥企業(yè)阿斯利康公司建立合作，成立了阿斯利康中國創(chuàng)新中心［18］.中國的著名高校和科研院所也紛紛成立轉化研究中心，開展轉化研究，如中國科學院上海生命科學研究院、廈門大學、復旦大學、浙江大學、中南大學等.2010年9月，協和轉化醫(yī)學中心成立，該中心組織了來自全國各地的醫(yī)學精英，群策群力，在帶動和促進中國的轉化醫(yī)學研究的同時，建立與國內外高水平轉化醫(yī)學研究機構間的交流互訪和資源共享，力求打造國際化高端轉化醫(yī)學研究平臺.2011年4月，唐仲英基金會資助1億元人民幣建設上海交通大學醫(yī)學院轉化醫(yī)學研究院.目前，中國許多家醫(yī)院、科研院所建立了轉化醫(yī)學研究中心，其宗旨在于加速轉化醫(yī)學的普及與發(fā)展，使基礎研究人員與臨床工作者轉變觀念，主動建立起溝通和聯系，真正起到科學研究為人類健康領航的作用.另外，國際性的轉化醫(yī)學會議逐漸增多，國際交流不斷深入，大家圍繞著世界性的醫(yī)學難題深入探討，取長補短，共克難關，既有明確的分工，又有友好的合作.2007年至今，中國已經有《轉化醫(yī)學雜志》、《轉化醫(yī)學與科研管理》、《轉化醫(yī)學研究（電子版）》3本轉化醫(yī)學雜志創(chuàng)刊，其中《轉化醫(yī)學研究（電子版）》是國內轉化醫(yī)學研究領域的第1本專業(yè)性學術期刊.中國高校及科研院所也紛紛完善人才培養(yǎng)體系，積極培養(yǎng)轉化醫(yī)學研究人才.同時，國家從政策層面進行調控，先后出臺了一系列的相關政策，如在《中共中央關于制定國民經濟和社會發(fā)展第十二個五年規(guī)劃的建議》中明確指出：“以轉化醫(yī)學為核心，大力提升醫(yī)學科技水平，強化醫(yī)藥衛(wèi)生重點學科建設.”2011年頒布的國家《醫(yī)學科技發(fā)展“十二五”規(guī)劃》第4點戰(zhàn)略目標中，強調建立心腦血管疾病、糖尿病等代謝性疾病、惡性腫瘤、精神及心理疾病、呼吸系統疾病、出生缺陷等30～50個臨床／轉化醫(yī)學研究中心.國家自然科學基金“十二五發(fā)展規(guī)劃”提出要重點支持轉化醫(yī)學以及整合醫(yī)學研究.

6 實現轉化醫(yī)學研究的基本條件及存在的問題

要真正實現轉化醫(yī)學還需要經歷很長時間，同時也要具備各方面的條件，協調好各組織、機構之間的關系，具體體現在以下幾個方面.

1）轉化醫(yī)學首先是理念的轉變.如何使人們真正轉變觀念，以轉化醫(yī)學的理念來指導醫(yī)學科學研究是首先要解決的問題.樹立轉化醫(yī)學理念，需要破除認識上的誤區(qū)，如臨床醫(yī)生只是“診療疾病”，實驗室人員只是“做實驗、報項目、出文章”.事實上，無論臨床工作還是基礎研究，最終目的都是為患者服務.只有真正具備轉化醫(yī)學的理念，理解轉化醫(yī)學的內涵，臨床工作者和基礎研究人員才能真正相互溝通，基礎研究才能緊密圍繞臨床重大問題展開，最終使基礎研究成果解決臨床問題.

2）轉化醫(yī)學需要有專門的研究協會或組織.由于轉化醫(yī)學研究涉及很多學科，研究方向和涉及到的領域也不同，所以需要醫(yī)學及各相關學科的共同參與，需要融合各學科的優(yōu)秀人才，所以，必須成立專門的研究協會或組織，對這些人進行聯絡溝通，并協調好基礎科研人員、臨床工作者及其他相關機構之間的關系.同時，還可以促進國內外各轉化醫(yī)學中心之間的交流和資源共享，并可以作為轉化研究成果的發(fā)布平臺.

3）建立轉化醫(yī)學的研究平臺.包括專門的研究協會或組織、轉化醫(yī)學研究中心內部的科學研究實驗平臺.另外，應建設生物樣本資源庫，生物樣本資源庫是科學研究的基礎、臨床研究的需要、新藥創(chuàng)制的基礎平臺，更是轉化醫(yī)學和健康產業(yè)發(fā)展的戰(zhàn)略資源儲備需要［34］.標準化的樣本庫，既是科學研究的平臺，又能起到支撐科研創(chuàng)新、實現資源共享、提高工作效率、促進友好交流的作用.它可以隨時提供與科研相關的疾病標本，又能通過信息化數據庫與國內外的科研工作者進行學術交流［35］.

4）轉化醫(yī)學需要多學科交叉合作.轉化醫(yī)學是一種復雜性研究系統，涉及眾多學科領域［36］，只有多學科交叉的團隊才有可能徹底揭示復雜性疾病的發(fā)病機制，以及生活方式、環(huán)境因素、遺傳因素等產生的影響.隨著科學技術的發(fā)展和醫(yī)學研究的不斷深入，人們已經認識到靠單一某個學科的力量是遠遠不夠的，醫(yī)學模式由單向模式轉化為多向模式，各學科間的聯系越來越密切和廣泛.目前，任何一項重大科研項目的突破，都離不開多學科、多專業(yè)團隊的合作［20］.轉化醫(yī)學所涉及的機構主要有5類，分別為高等院校、科研院所、醫(yī)院、企業(yè)和其他相關機構，其中高等院校、科研院所和醫(yī)院是當前轉化醫(yī)學研究的主要力量［18］.

5）培養(yǎng)轉化醫(yī)學研究專門人才.2007年《Clin Sci》雜志發(fā)表轉化醫(yī)學未來一文，探索了轉化醫(yī)學的未來發(fā)展，提出應加大轉化研究教育培訓［37］，轉化醫(yī)學需要同時具有相當的臨床及基礎科研背景的人才.因此需要制定一整套轉化醫(yī)學研究人員培養(yǎng)體系，在這種體系下培養(yǎng)出來的人才，無論從思維模式上，還是從科研方法上都具備了轉化研究最基本的素質，既具有較高水平的臨床實踐經驗，又具備基礎研究的頭腦和扎實的實驗操作技能，真正成為集基礎研究和臨床應用于一身的轉化醫(yī)學研究人才.

6）正確處理基礎研究和臨床實踐之間的關系.轉化研究的發(fā)展并不是以削弱基礎研究為代價，而是以高質量的基礎研究成果為基礎［38］，只是轉化醫(yī)學更加強調以臨床實踐為核心的基礎研究，更加重視基礎研究成果向臨床實踐的轉化，如果沒有基礎研究的推動作用，轉化研究就無從談起.如果基礎研究一旦被削弱，就減少了轉化醫(yī)學的意義.

7 前景展望

21世紀，醫(yī)療模式的重點已向“4P”模式轉移，更加重視整體觀.轉化醫(yī)學是醫(yī)學發(fā)展的必然結果，符合醫(yī)學科學發(fā)展的內在客觀規(guī)律，它一經誕生，就顯示了強大的生命力和推動力.轉化醫(yī)學是一種復雜性研究系統，涉及眾多學科領域，所以必須多學科交叉合作，只有生物學家、臨床專家、工程學家、計算機專家等不同學科背景的專業(yè)人員緊密合作，多學科的共同參與，才能將基礎研究的成果更迅速、有效地服務于臨床實際.轉化醫(yī)學給大家提供了一個合作的平臺和開放的平臺，大家將共同在這個平臺上認真合作，共創(chuàng)未來，讓科學研究真正為生命健康護航，使患者受益，為社會造福.

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