銀杏葉有效成分抗腦缺血再灌注損傷作用的機制研究進展

劉馨雨鄭詠秋劉建勛

（1北京中醫藥大學，北京，100029；2中國中醫科學院西苑醫院基礎醫學研究所，北京，100091）

銀杏葉有效成分抗腦缺血再灌注損傷作用的機制研究進展

劉馨雨1，2鄭詠秋2劉建勛2

（1北京中醫藥大學，北京，100029；2中國中醫科學院西苑醫院基礎醫學研究所，北京，100091）

銀杏葉的有效成分具有擴張血管、改善微循環、清除自由基、緩解平滑肌痙攣、抗過敏、抗菌等藥理作用，有關銀杏葉中的有效物質對腦缺血再灌注損傷的相關研究也日益增多，具有保護作用的主要物質基礎為黃酮類及內酯類成分。本文針對國內外相關文獻資料進行分析、整理和歸納，綜述了銀杏葉有效成分對腦缺血再灌注損傷的藥理作用及機制，以及治療腦中風的前景。

銀杏葉提取物；銀杏內酯；銀杏黃酮；研究進展

腦缺血再灌注損傷是一個復雜的病理生理過程，可引起包括細胞壞死和細胞凋亡的細胞死亡，早期主要為壞死，晚期多為凋亡。而細胞壞死表現為級聯反應，涵蓋多個環節，如能量障礙、細胞酸中毒、興奮性氨基酸釋放增加、細胞內Ca2+失穩態、自由基生成、凋亡基因激活等，成瀑布樣效應；凋亡的發生則稍微滯后。這些環節互相聯系、重疊，形成惡性循環，最終導致細胞死亡。針對腦缺血問題，許多藥物及其有效物質都發揮了不可或缺的作用。

銀杏科植物銀杏的葉子當中含有多種化學成分［1］，如黃酮類化合物、內酯類化合物、聚戊烯醇類、銀杏多糖、酸性成分、氨基酸及微量元素、莽草酸、原花色素類等，這些成分都不同程度的對治療疾病起到了一定的作用。近年來，在治療冠心病、高脂血癥等方面，銀杏都發揮了很好的療效。經研究證實，銀杏的有效成分可以擴張血管、改善微循環、清除自由基、緩解平滑肌痙攣、抗過敏、抗菌等，而銀杏中的有效物質對腦缺血再灌注損傷的相關研究也日益增多，據知有的有效成分作為新藥正在研究中。我們根據近幾年的有關報道，在作用機制方面作一簡要綜述。

1 抑制神經細胞凋亡

腦缺血造成了腦部基因的變化，可出現多種基因表達差異，大多與細胞凋亡有關。這些基因如即早基因、熱休克蛋白、淀粉樣前體蛋白、生長因子等，都在一定程度上被誘導。1）屬于即早基因的原癌基因c-fos會在腦缺血后出現快速、短暫的表達［2］。為觀察銀杏黃酮對腦缺血短暫發作后c-fos基因及細胞凋亡的影響，孫琳等人［3］采用改良的Longa法建立大鼠大腦中動脈（MCAO）模型，分別進行凋亡檢測和形態學觀察。結果顯示，銀杏黃酮可減輕神經細胞缺血變性，再灌注后，無明顯細胞損傷和腔穴形成；灌注前后，大腦皮層和紋狀體區均出現較強的c-fosmRNA雜交信號；對側皮層的免疫陽性細胞數目明顯增加；僅在灌注6h時可見少數TUNEL陽性細胞。以上現象說明，應用銀杏黃酮預處理后，增強并延長了c-fosmRNA的誘導，細胞凋亡數目卻減少，故c-fosmRNA對于細胞凋亡的發生并不是充分的條件，銀杏黃酮對缺血腦組織的神經保護機制可能與穩定內源性神經保護系統、緩和應激蛋白和即早基因從翻譯到蛋白合成階段失調及阻斷腦缺血性級聯反應有關。2）熱休克蛋白則是在多種應激原的作用下生成的分子量為7200KD的蛋白大家族，目前研究較多的是Hsp70。海馬CA1區神經細胞能表達大量的Hsp70mRNA，而腦缺血再灌注后CA1區神經細胞Hsp70表達受到嚴重抑制。為探討銀杏葉提取物（EGb）對腦缺血再灌注大鼠Hsp70表達的影響，王桂斌、孫琳等人［3-4］都采用免疫組化的方法來檢測熱休克蛋白的表達程度。實驗結果均發現給予EGb后，腦梗死體積減小，凋亡細胞減少，Hsp70表達增加。其作用機制可能為：穩定蛋白構象，調節應激激酶的產生，并通過抑制核轉錄因子NF-кB活性及腫瘤壞死因子α的產生而阻止凋亡。故Egb可通過誘導Hsp70表達來減少腦細胞凋亡而起到保護作用。

在細胞凋亡中，某些蛋白起著非常重要的作用。1）Caspase屬于IL-1β轉化酶家族。正常情況下，胞質中的Caspase以無活性的酶原形式存在，細胞凋亡信號的出現可導致Caspase的活化。Caspase的活化可能是由多個胞質蛋白酶所介導的，細胞色素C、Apaf-1和Bc1-2對其活化起重要調節作用。Caspase的底物包括聚二磷酸腺苷-核糖多聚酶（PARP）、DNA依賴性蛋白激酶催化亞基DNA-PKCS、類固醇調節元件結合蛋白等。這些底物多數為細胞的功能蛋白質，參與DNA修復、mRNA裂解、固醇合成和細胞骨架重建等，Caspase的活化能使上述生理機能破壞，可能導致腦缺血損傷的發生［5］。葛建彬等人［6］采用小鼠MCAO模型觀察銀杏內酯A對腦梗死范圍、腦含水量及神經癥狀的影響，應用Western blot法檢測缺血大腦皮層IkBα、p IkBα及Caspase-3蛋白水平的表達。結果表明，小鼠腦缺血再灌后，IkBα蛋白水平明顯降低，銀杏內酯A能明顯升高IkBα的蛋白水平，降低pIkBα和Caspase-3的蛋白水平，對缺血再灌注小鼠腦損傷有明顯保護作用。該作用可能與其抑制NF-кB信號通路，下調Caspase-3的表達有關。而銀杏葉提取物對腦缺血再灌注損傷的保護作用機制也可能是通過上調Bcl-2蛋白，下調Bax蛋白，減少Caspase-3、Caspase -9活性實現的，且大劑量Egb比小劑量Egb效果更好［7-9］。2）PEA-15是一種抗凋亡蛋白，可以調節細胞增殖和凋亡。研究顯示，PEA-15的磷酸化會影響其抗凋亡功能，PEA-15磷酸化作用的降低可引起凋亡細胞死亡。實驗證明，Egb可維持腦缺血損傷中PEA-15磷酸化水平，從而發揮神經保護作用［10］。

此外，還有研究顯示，Egb可通過激活Akt信號通路，抑制因缺血所造成的Akt下游效應器二氧膦基-p70S6激酶和二氧膦基-S6的下降，減少Akt磷酸化水平，從而抑制細胞凋亡［11-12］。Egb也可通過抑制TLR4／NF-кB通路從而抑制依賴性炎癥反應，繼而進一步減輕缺血后的神經細胞凋亡水平［13］。

2 抗自由基及脂質過氧化損傷

在腦缺血再灌注期間會產生大量的自由基，可作用于多價不飽和脂肪酸，發生脂質過氧化；誘導大分子物質，如DNA、RNA、多糖和氨基酸交聯，使其失去原來的活性或使其功能降低；促使多糖分子聚合和降解。氧自由基通過信號轉導途徑損傷腦組織：以線粒體為靶點，攻擊線粒體，促使細胞色素C釋放到胞質中，激活caspase-3和caspase-9，引起凋亡；攻擊DNA修復酶-無嘌呤／無嘧啶核酸內切酶，致使腦缺血損傷；上調NF-кB，使環氧化酶2、一氧化氮合酶、細胞因子等表達增高。自由基還可廣泛攻擊富含不飽和脂肪酸的神經膜與血管，引發脂質過氧化瀑布效應。此外，還能導致EAA釋放增加，促使腦缺血后神經元凋亡的發生［14-15］。近幾年有關銀杏提取物的實驗研究均表明其有效物質可以抵抗自由基和過氧化損傷。林宇等人［16］利用大鼠進行抗氧化實驗，測定超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）和一氧化氮（NO）含量。結果顯示，給予銀杏內酯B后，MDA含量降低，SOD活力增強，NO含量明顯增加，說明銀杏內酯B能增強大鼠的抗氧化能力，具有抗缺血缺氧、保護腦細胞的機能。而王遠、Ma等人［17-18］的實驗亦證明銀杏葉總黃酮、銀杏內酯K等成分對腦缺血再灌注神經元損傷有保護作用，實驗也得到了與林宇同樣的結果。

NO是一氧化氮合酶催化下生成的起維持和調節血管張力的一種自由基，廣泛分布于神經組織。早期起保護作用，可作用于血管平滑肌，活化鳥氨酸環化酶產生GMP，使得鈣依賴性鉀通道開放，產生舒張血管作用，抑制黏附分子發揮抗血小板凝聚和白細胞黏附功能，使腦血流得以維持和改善；也可通過巰基亞硝酸化及N-甲基D-天冬氨酸受體變構作用，限制EAA的細胞毒性作用；并且在一定條件下能消除-OH，中斷自由基的鏈式反應。但是缺血時間過長，則會損傷神經元，會增強炎癥損傷、促進氧化應激等［19-20］。研究發現，銀杏所含有的化學成分對腦缺血再灌注損傷的作用可能與NO有關。如銀杏中所含有的黃酮磷脂復合物在缺血再灌注后可明顯減低腦組織中NO的含量，通過抑制病理性NO的產生而達到抗腦缺血損傷的效果［21］；銀杏內酯B也可減少NO含量，保護腦組織［22］。

此外，在抗氧化損傷方面，近年來發現了一種由促氧化酶原分解代謝所生成的限速酶—血紅素氧化酶（HO）。HO可產生等摩爾量的CO、鐵和膽綠素，其中，膽綠素可在膽綠素還原酶的作用下，迅速轉變為膽紅素。HO存在形式有兩種：HO-1和HO-2。HO-2在腦中的分布十分豐富，可以調節細胞的正常生理功能；而各種有害刺激（如氧化應激反應）可以誘導HO-1的表達。HO-1被認為是一種有保護作用的基因；HO-2結構中部分基因的缺失可加重腦缺血損傷程度［23］。Saleem等［24］的研究利用原代培養的皮層神經元去觀測Egb761對腦缺血細胞的保護作用，Western Blot法測定HO-1、HO-2的表達，結果發現Egb761可顯著增強HO-1的表達，而HO-2水平則無顯著改變，說明Egb761的神經保護作用可能是通過誘導HO-1而發揮的。在此基礎上，Nada等人［25］又進一步的利用實驗證明了，Egb761的預處理可以上調因叔丁基過氧化物（t-BuOOH）所誘發的核轉錄因子Nrf2、HO-1、CRMP2、GAPDH、β肌動蛋白和組織蛋白H3的下降，并發現HO-1和CRMP2的表達與Egb761發揮神經保護作用有關。

3 促進ATP合成

腦缺血再灌注后線粒體mRNA的表達紊亂可造成細胞能量產生進行性降低，ATP合成障礙，導致神經細胞死亡。線粒體ATP敏感性鉀通道是存在于許多組織細胞線粒體內膜上的一種可調節線粒體代謝活動的鉀離子通道，在腦細胞中起保護作用。針對銀杏有效物質對腦保護作用的機制是否與鉀離子通道有關，王俊杰、李茯梅等人［26-27］采用Longa法建造大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷模型，以改良的Bederson法對大鼠進行神經缺陷評分，并進行腦梗死體積和SOD、MDA的測定，結果發現，給予銀杏內酯或Egb761的組別神經缺陷評分與對照組無明顯差異，可縮小腦梗死體積，MDA含量降低，SOD活性升高。說明采用阻斷劑5-羥基癸酸后，銀杏內酯或Egb761對腦缺血再灌注損傷的保護作用減弱，提示銀杏內酯抗大鼠腦缺血再灌注損傷作用可能與線粒體ATP敏感性鉀通道開放有關。而Schwarzkopf等人［28］采用微透析技術進行相關研究，亦發現Egb可改善腦缺血后線粒體的功能。

4 抑制Ca2+內流

腦缺血再灌注中Ca2+超載是各種因素綜合作用的結果，也是造成腦缺血損傷過程中各種因素作用的共同通路。Ca2+在腦缺血再灌注損傷的作用主要有幾個方面［29］：1）線粒體功能障礙：大量Ca2+涌入細胞，觸發線粒體攝取Ca2+，使Ca2+聚集在線粒體內，進而抑制ATP合成，使能量生成障礙。Ca2+活化線粒體上的磷脂酶，引起線粒體膜損傷，并在線粒體內形成磷酸鈣沉淀，改變了線粒體膜的通透性，Ca2+外流，又使細胞造成不可逆損傷。2）酶的活化：Ca2+激活Ca2+依賴性磷脂酶（主要是磷脂酶C和磷脂酶A2），促進膜磷脂分解。在膜磷脂分解過程中產生的游離脂防酸，前列腺素，白三烯，溶血磷脂等，均對細胞產生毒害；Ca2+還可活化鈣依賴蛋白酶，使胞內無害的黃嘌呤脫氫酶轉變成黃嘌呤氧化酶，生成大量氧自由基；Ca2+可活化一氧化氮合酶。Koh［30］觀察Egb761對腦缺血再灌注損傷的作用，采用MCAO模型，取缺血24 h后的大腦皮層組織，用蛋白質組學法測定，結果發現，Egb761可通過降低海馬鈣結合蛋白含量而發揮保護作用。而最近的研究發現，Egb的神經保護作用是通過維持小清蛋白水平，繼而有效地控制住細胞內Ca2+含量，從而減少神經細胞死亡［31］。

5 降低興奮性氨基酸毒性

興奮性氨基酸（EAA）主要存在于神經元突觸末端，包括谷氨酸（Glu）、天冬氨酸（Asp）和甘氨酸（Gly），其中，Glu和Asp在腦內含量最高。腦缺血時，Glu的大量釋放與Ca2+內流、Na+-谷氨酸轉運體調節、神經細胞水腫和受體調節有關。而EAA毒性則是指EAA受體活化而引起的神經元死亡，是腦缺血性損傷的重要觸發物和介導物。EAA可活化胞內信號轉導通路，觸發缺血后致炎基因表達。在海馬CA1區的神經細胞分布著大量的EAA受體，而抑制性氨基酸受體分布很小，這就為缺血后的興奮性毒性提供了基礎［32］。在探討Egb對腦缺血病治療機制的研究中，王何等人［33］采用高效液相色譜法，來觀察Egb對腦缺血再灌注時EAA的釋放是否有影響。模型的建立選用的是改良的Nagasawa線栓法。經測定發現，Egb可明顯降低海馬細胞外液EAA的含量，對腦缺血組織有保護作用。腦缺血再灌注后，EAA釋放增多并作用于EAA受體，造成神經細胞內外離子平衡紊亂，而Egb對EAA的阻滯作用使腦細胞受損程度減輕；Egb可能透過血腦屏障，作用于神經元和膠質細胞表面，提高攝取EAA的能力，避免了細胞內Ca2+超載引起的NO增多所致的有害反應；腦缺血時，突觸膜上Glu受體最大結合位數明顯減少，因此推測Egb可能通過增加Glu受體結合位數，來對抗Glu的神經毒性作用［33］。

6 抗炎性細胞因子損害

炎性反應是缺血再灌注損傷的重要機制之一。最近的研究表明，許多炎性介質和細胞因子在缺血再灌注的炎性機制中起重要作用。腦缺血再灌注后，在中性粒細胞浸潤和腦水腫形成中，趨化因子起重要作用。趨化細胞因子在正常細胞中不表達，然而，當受到多種炎性因子刺激后，與特異性受體結合，激活G蛋白，啟動細胞內激酶級聯反應。不僅具有強大的促黏附、促趨化作用，而且是單核細胞、中性粒細胞、淋巴細胞的活化信號［29］。目前已發現20余種趨化細胞因子，它們在腦缺血中的作用尚不完全清楚。為研究銀杏內酯B對大鼠腦缺血損傷后炎癥的影響，劉永剛等人［34］在造模后分別用放免、酶免法測定大腦缺血區腫瘤壞死因子α（TNF-α）、血清白介素6，1β（IL-6，IL-1β）的含量和E選擇素、細胞間黏附分子1（ICAM-1）表達。結果發現銀杏內酯B能降低腦內TNF-α，及血清IL-6，IL-1β含量和E選擇素和ICAM-1的表達。故銀杏內酯B可通過抑制腦缺血再灌注過程中炎癥介質釋放，降低腦缺血再灌注所致的腦損傷。

7 抗血小板功能異常

再灌注過程中，凝血成分和纖溶成分都會對腦組織造成進一步的損傷［35］，而血小板是主要功能單位，血小板功能異常在缺血性腦血管病的再灌注中占據著重要地位。1）血小板黏附性增強：當腦動脈內膜受損且內皮下組織暴露或動脈粥樣硬化斑塊破裂時，血小板黏附性可增高。腦缺血再灌注時，氧自由基等使黏附分子上調，致使血小板黏附性進一步增強，使得血小板、白細胞黏附于血管內皮細胞阻塞微血管，導致血管閉塞引發“無復流”現象。聚集的細胞又釋放氧自由基，如此下去，造成惡性循環［36-37］。2）血小板活化因子（PAF）：PAF是目前為止發現的最強血小板凝集劑。PAF能夠引起神經元中線粒體Ca2+-Mg2+-ATP酶活性降低，使神經元發生不可逆損傷；可聚集激活血小板；還可聚集多種炎癥因子，加重腦缺血再灌注損傷［38］。3）血小板衍化生長因子（PDGF）：PDGF是一種重要的粗有絲分裂和化學誘導劑，能夠導致有絲分裂和趨化活性。PDGF能夠促進細胞移行和血小板活化；能夠與生長調節素協同，使G0期進入G1期；可激活磷脂酶C，促進前列腺素的釋放等。體外實驗也證實，即使微血管結構無血小板衍化生長因子受體，PDGF也可通過活化內皮細胞周圍的結締組織細胞間接刺激血管發生［39］。有部分實驗結果證明，銀杏內酯B可以通過抑制PI3K通路而減少血小板釋放CD40L，從而有效的阻礙血小板聚集，減輕炎癥損傷程度，起到保護作用［40］。

總之，腦缺血再灌注損傷是一個復雜的病理生理過程，各個作用機制是相互影響、相互聯系的。雖然銀杏的有效成分已基本確定，但對其機制的探究還應該更加深入。銀杏及其相關制劑可以調節血液循環、增加腦血流、改善腦缺氧和新陳代謝、拮抗血小板活化因子和清除氧自由基的作用。其有效成分的作用途徑、作用靶點及作用過程中細胞信號的變化規律等仍需要進一步的研究，并且有效成分起作用的具體機制還未探索清楚。相信對銀杏的研究成果可以為今后廣泛地應用于臨床上以及研發中藥新藥提供幫助。

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（2013-09-12收稿）

The M echanism of the Constituents of G inkgo Biloba against Cerebral Ischem ia Reperfusion-Injury——A Literature Review

Liu Xinyu1，2，Zheng Yongqiu2，Liu Jianxun2
（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China；2 Institute of Basic Medical Sciences of Xiyuan Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing key Laboratory of pharmacology of Chinesemateriamedica，Beijing 100091，China）

The chemical constituents of Ginkgo can help dilating blood vessels，improving microcirculation，eliminating free radicals，relievingmuscle spasm，preventing allergies，inhibiting bacterial growth and so on.Furthermore，there aremore and more related researches in cerebral ischemia reperfusion injury about the active principle of Ginkgo.The essential components of Ginkgo Biloba which can protect the nerves of cerebrovascular are flavonoids and lactones.Among all of these chemical constituents，lactones will cure the cerebral ischemia diseaseswhich have been put into the design ofnew drugs in our country.This article aims at analyzing and concluding the information from both international and domestic literatures.The purpose of this review is to sum up the pharmacological effects and mechanisms of the bilobalide in cerebral ischemia injury and the prospect in treating stroking.

Ginkgo biloba extract；Bilobalide；Ginkgetin；Research progress

10.3969／j.issn.1673-7202.2013.10.004

國家自然基金項目（編號：81073087）；科技部十二五重大新藥創制課題（編號：2012ZX09301002-004）

劉建勛，男，研究員，博士生導師，主要從事心腦血管藥理學研究。Tel：010-62835601，E-mail：liujx0324＠sina.com