中藥聯(lián)合靶中靶放射治療42例局部晚期不可手術(shù)的胰腺癌臨床觀察

康曉黎 王穎杰 夏廷毅 邸玉鵬 李宏奇 范乃斌 吳偉章

（中國(guó)人民解放軍空軍總醫(yī)院腫瘤放療科，北京，100142）

中藥聯(lián)合靶中靶放射治療42例局部晚期不可手術(shù)的胰腺癌臨床觀察

康曉黎 王穎杰 夏廷毅 邸玉鵬 李宏奇 范乃斌 吳偉章

（中國(guó)人民解放軍空軍總醫(yī)院腫瘤放療科，北京，100142）

目的：觀察評(píng)價(jià)中藥聯(lián)合靶中靶放射治療局部晚期不可手術(shù)的胰腺癌的療效和放射治療副反應(yīng)。方法：對(duì)我院自2008年10月至2011年12月采用中藥聯(lián)合靶中靶放射治療的42例局部晚期不可手術(shù)的胰腺癌患者行回顧性分析。三維適形或調(diào)強(qiáng)放療實(shí)現(xiàn)靶區(qū)劑量層層遞增，單純放療29例，同步放化療加中藥烏梅丸加減治療13例，所有患者均使用中藥康艾注射液。結(jié)果：原發(fā)灶完全緩解率CR（12／42）28.6%、部分緩解率PR（20／42）47.6%，總有效率（CR+PR）為76.2%；全組中位生存時(shí)間和1年總生存率（OS）分別為14.8個(gè)月和51.7%。同步化療的加入較單放有提高生存的趨勢(shì)但尚未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.089）。放療末總臨床獲益者31例，主要為腹痛緩解23例。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為急性消化道反應(yīng)。結(jié)論：康艾注射液聯(lián)合靶中靶放射治療局部晚期不可手術(shù)的胰腺癌采用靶區(qū)劑量層層遞增的模式是安全有效的，毒副反應(yīng)低，可提高臨床獲益。加同步化療聯(lián)合中藥烏梅丸有提高生存率趨勢(shì)。

局部晚期不可手術(shù)的胰腺癌；靶中靶放射治療；放化療；烏梅丸；康艾注射液

胰腺癌（Pancreatic Cancer）的5年生存率為3%，中位生存期僅2～3月，且發(fā)病率逐年上升［1］。我國(guó)胰腺癌早期診斷率低于3%，手術(shù)切除率僅約15%，平均中位生存時(shí)間不足6個(gè)月，5年總體生存率低于5%［2］。胰腺癌手術(shù)切除率和外科治療療效極度低下而且短期內(nèi)外科治療尚無(wú)有效的解決方案，使醫(yī)生和患者將更大的希望寄托于外科以外的其他治療手段?；熓桥R床常用治療方法之一，靶中靶放療是近10年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種精確放療方式，具有靶區(qū)劑量層層遞增的特點(diǎn)，可提高腫瘤的局部控制率，是局部晚期不可手術(shù)的胰腺癌的主要治療手段，中藥［3］可減輕胰腺癌患者臨床癥狀，延長(zhǎng)生存時(shí)間。筆者對(duì)2008年10月至2011年12月采用中藥聯(lián)合靶中靶放射治療的42例局部晚期不可手術(shù)的胰腺癌患者進(jìn)行了回顧性分析，報(bào)告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 男性30例，女性12例；年齡33～88歲，中位年齡62歲；卡氏評(píng)分≥70分34例，＜70分8例；腫瘤位于胰頭28例，胰體尾14例；按UICC 2002臨床分期標(biāo)準(zhǔn)：T4N0-1M0，III期；17例經(jīng)病理學(xué)診斷，全部為腺癌，其余均經(jīng)臨床、影像及腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)綜合診斷。

1.2 治療方法 共9例行減黃手術(shù)，單純放療29例。13例接受同步放化療和中藥烏梅丸（《傷寒論》）加減治療（30.9%）。同步化療方案為希羅達(dá)4例（1500 mg／m2／d，D1-14，3周方案），其余9例為健擇（200～300 mg／m2／周），3例同時(shí)應(yīng)用尼妥珠單抗（100～200 mg／m2／周），其中1例同時(shí)應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素（15 mg／d，D1-14，3周方案）。中藥基本處方：烏梅、黨參、白花蛇舌草、半枝蓮各20 g，桂枝15 g，附子（先煎）、干姜、黃柏、黃連、當(dāng)歸、花椒各10 g，細(xì)辛5 g。加減：黃疸重者加茵陳20 g、虎杖15 g；腹痛甚者加炒川楝子、延胡索、郁金各15 g；腹脹甚者去黃連、黨參，加枳實(shí)、厚樸、大腹皮各10 g；嘔吐重者加姜半夏、陳皮各10 g；納差甚者去黃連，加焦山楂、神曲各15 g；便秘者加生大黃5 g、火麻仁15 g；腹瀉者加炒白術(shù)20 g、石榴皮15 g；腹水重者加茯苓30 g、金錢(qián)草15 g。每日1劑，水煎取汁300 mL，分3次溫服。所有患者在放療期間均使用康艾注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026868，長(zhǎng)白山制藥股份有限公司）30 mL加入5%葡萄糖溶液或0.9%氯化鈉溶液250 mL中靜滴，1次／d；并根據(jù)具體情況給予其他對(duì)癥支持治療。

靶中靶放療設(shè)備選用三維適形及調(diào)強(qiáng)適形放療采用直線加速器［4］。方法：患者仰臥位，采用真空負(fù)壓袋固定體位，在自主呼吸下行增強(qiáng)CT定位掃描，腫瘤靶區(qū)（GTV）＝原發(fā)腫瘤+轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；臨床靶區(qū)（CTV）＝GTV+5 mm，邊界不清時(shí)外擴(kuò)8 mm，胰頭部病灶計(jì)劃靶區(qū)（PTV）＝CTV+0.6 cm。胰體尾部病灶PTV＝CTV+10 mm，胰頭部近十二指腸病灶區(qū)域在CTV外擴(kuò)5 mm。中位照射劑量為50 Gy。危及器官限量：脊髓≤40Gy，50%肝臟體積受照射劑量≤30 Gy，30%雙側(cè)腎臟體積受照射劑量≤20 Gy。對(duì)靶區(qū)和危及器官用劑量-體積直方圖（DVH）評(píng)價(jià)計(jì)劃。PTV邊緣總劑量40～50 Gy，CTV邊緣總劑量50～60 Gy，GTV邊緣60～70 Gy，iGTV邊緣總劑量70～75 Gy，4～5.5周完成治療，治療次數(shù)為20～28次，5次／周，治療后每2～3個(gè)月進(jìn)行隨訪。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 近期有效率參照WHO實(shí)體瘤通用評(píng)價(jià)方法［5］，到隨訪時(shí)癥狀緩解及生活質(zhì)量改善按Burris提出的臨床獲益進(jìn)行評(píng)價(jià)［6］；放射損傷按RTOG放射損傷標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)［7］。總生存時(shí)間指初治日期到患者死亡時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 數(shù)據(jù)分析采用SPSS 10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，中位生存期及生存率用Kaplan-Meier統(tǒng)計(jì)。P＜0.05（雙邊檢驗(yàn)）差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪情況 采用門(mén)診復(fù)查、電話等方式隨診，截止觀察日期是2012年12月20日，隨診時(shí)間3.2到48.6個(gè)月，中位隨診22.7個(gè)月，失隨2例，隨訪率為95.2%。

2.2 近期療效 治療結(jié)束后2～3個(gè)月全部病例行CT檢查評(píng)價(jià)腫瘤的消退及縮小情況：原發(fā)灶完全緩解率CR（12／42）28.6%、部分緩解率PR（20／42）47.6%，總有效率（CR+PR）為76.2%；按Burris對(duì)臨床獲益的定義，放療結(jié)束時(shí)臨床獲益率73.8%（31／42），主要為腹痛緩解23例、體重增加19例、Karnofsky評(píng)分改善率22例；黃疸減輕12例。局部和／或區(qū)域進(jìn)展者3例，遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移者5例，局部和／或區(qū)域加遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移者2例。

2.3 生存率 全組死亡32例，未見(jiàn)治療相關(guān)死亡。中位生存時(shí)間14.8個(gè)月和1年總生存率51.7%。胰頭癌的1年生存率分別為57.2%，中位生存期16.4個(gè)月；胰體尾癌分別為40.6%，中位生存期12.7個(gè)月；胰頭癌和胰體尾癌生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.022 2）。同步化療的加入較單純放療有延長(zhǎng)生存時(shí)間的趨勢(shì)，但尚未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 不良反應(yīng) 主要表現(xiàn)為消化系統(tǒng)副反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，多數(shù)可耐受，急性胃腸反應(yīng)I～I(xiàn)I級(jí)為（29／42）69.1%，III級(jí)為3.1%（3／42），經(jīng)對(duì)癥處理后均能按計(jì)劃完成治療。根據(jù)NCI-CTC3.0進(jìn)行評(píng)價(jià)，共出現(xiàn)2例III度血液學(xué)毒性，與應(yīng)用健擇相關(guān)，無(wú)IV度血液學(xué)毒性。血液系統(tǒng)反應(yīng)以白細(xì)胞下降為主，白細(xì)胞下降I、II級(jí)的24例，占57.1%（24／42），III級(jí)為2例，占4.7%（2／42），給予升血治療能順利完成治療。

2.5 死亡因素分析 在死亡的32例患者中，因遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移和／或多臟器功能衰竭死亡18例，占56.2%（18／32）；因腫瘤未控或局部復(fù)發(fā)導(dǎo)致死亡3例，占9.3%（3／32）。

3 討論

胰腺癌惡性度高，近幾年其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)［6，8-9］。根治性手術(shù)因受到胰腺的位置以及胰腺周圍重要臟器和血管，如胃、腸、肝、脾和腎以及腸系膜上動(dòng)靜脈等的限制，使手術(shù)的徹底性也受到了限制，胰頭癌的手術(shù)切除率僅在15%左右，胰體尾部癌的切除率則更低，約5%以下［10-11］，即使可行外科手術(shù)治療的病例5年生存率為4.5%～15%左右。因此，積極探討胰腺癌非手術(shù)治療的有效方法是提高胰腺癌生存率的關(guān)鍵。常規(guī)放療治療胰腺癌，由于受到技術(shù)落后的限制，無(wú)法提高控制腺癌的劑量，因此療效較差。

中醫(yī)藥是胰腺癌綜合治療的重要手段之一，在改善臨床癥狀、提高患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期等方面的作用是肯定且不容忽視的［12］。中醫(yī)學(xué)以其中和思想和恒動(dòng)思維的優(yōu)勢(shì)［13］，可使患者“帶瘤生存”，機(jī)體與腫瘤“和平共處”。本病屬中醫(yī)學(xué)“積聚”“黃疸”“腹痛”等范疇，脾胃虛損，外邪入侵是總的病因病機(jī)［14］，總屬虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)之證，治宜扶正祛邪兼顧。綜合患者腹脹、腹痛、納差等臨床表現(xiàn)，以及最容易轉(zhuǎn)移至肝臟，均符合足厥陰肝經(jīng)病變的特點(diǎn)，故筆者選用烏梅丸加減治療，寒熱并用，攻補(bǔ)兼施，切合本病病機(jī)。研究表明，白花蛇舌草和半枝蓮具有抗腫瘤活性［15］，烏梅丸有抗炎、抗菌、抗過(guò)敏、抗腫瘤、保肝、利膽、止痛、止瀉等作用［16］?？蛋⑸湟河牲S芪、人參、苦參提取制成，有益氣解毒之功。黃芪“逐五臟間惡血……利陰氣”（《名醫(yī)別錄》），人參“療心腹鼓痛，胸肋逆滿”（《名醫(yī)別錄》），苦參“主心腹結(jié)氣，癥瘕積聚”（《神農(nóng)本草經(jīng)》），“治中惡腹痛……心腹積聚”（《藥性論》）。研究表明，黃芪［17］和人參［18］能促進(jìn)機(jī)體抗體生存，提高機(jī)體免疫功能，且可干預(yù)腫瘤細(xì)胞代謝，抑制腫瘤血管生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化?？鄥ⅲ?9］能夠抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化和凋亡，具有抗腫瘤、升高白細(xì)胞和調(diào)控免疫的作用，可多層次多靶點(diǎn)綜合治療胰腺癌。

本研究結(jié)果表明，采用康艾注射液聯(lián)合靶區(qū)劑量層層遞增的放療技術(shù)治療胰腺癌，局部總有效率達(dá)76.2%，表明靶中靶放射較常規(guī)分割放療有明顯的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)，在減少或不增加腫瘤周圍正常組織損傷的情況下提高了腫瘤組織的照射劑量，毒副反應(yīng)低［20］。死亡的32例患者中，因腫瘤未控或局部復(fù)發(fā)導(dǎo)致死亡3例，占9.3%，表明采用本治療方法獲得了較高的局控率，通過(guò)對(duì)最佳照射劑量、分割方式等方面更加深入的臨床研究，有望局控率的進(jìn)一步提高。加用同步放化療聯(lián)合中藥烏梅丸加減，較單純放療有延長(zhǎng)患者生存時(shí)間的趨勢(shì)。總之，中藥烏梅丸和康艾注射液加減聯(lián)合靶中靶放射治療胰腺癌采用靶區(qū)劑量層層遞增的模式安全可靠，對(duì)不能手術(shù)的局部晚期胰腺癌可提高局控率，改善生活質(zhì)量，緩解癥狀，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，但尚缺乏多中心、大樣本的隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)，仍需進(jìn)一步研究。

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（2013-06-24收稿）

Clinical Observation on Traditional Chinese M edicine along w ith Target in Target Radiation Therapy Treating Inoperable Advanced Pancreatic Cancer

Kang Xiaoli，Wang Yingjie，Xia Tingyi，Di Yupeng，Li Hongqi，F(xiàn)an Naibin，Wu Weizhang
（Department of Radiation Oncology，Air Force General Hospital，Beijing 100142，China）

Objective：To evaluate the efficacy and side reactions of Traditional Chinese Medicine along with target in target radiation therapy in patientswith inoperable advanced pancreatic cancer.Methods：Retrospective analysiswas given to42 patientswith inoperable advanced pancreatic cancer admitted to our hospital from October 2000 to December 2012.Patients were treated with Kangai injection and three-dimensional conformal radiation therapy（3D-CRT）or Intensity-modulated radiation therapy（IMRT）.Low-speed computed tomography simulation was conducted.Among these，thirteen patients received concurrent chemotherapy andmodified Wu MeiWan. Results：The complete response rate（CR）and the partial response rate（PR）in the primary tumorswere28.6%and 47.6%，and the overall response rate（CR+PR）was76.2%.Themedian survival time（MST）and 1-year overall survival rate（OS）was14.8months and51.7%.Concurrent chemoradiotherapy tended to improve overall survival（P＝0.089）.After treatment，31 patients had clinical benefit response，mainly abdominalpain relief.Conclusion：Kangai injection and target in target radiation therapy iseffective in alleviation of disease-related symptoms in patients with inoperable pancreatic cancer，though concurrent chemoradiotherapy with Wu MeiWan confers a trend of survival improvement over sole radiotherapy.

Inoperable advanced pancreatic cancer；Target in target radiation therapy；Chemoradiotherapy；Wu MeiWan；Kangai injection

10.3969／j.issn.1673-7202.2013.10.024

王穎杰，夏廷毅。王穎杰，副主任醫(yī)師，中國(guó)人民解放軍空軍總醫(yī)院腫瘤放療科，北京市海淀區(qū)阜成路30號(hào)，100142，E-mail：wangyj9999＠163.com