瑞芬太尼抑制氣管插管應激反應的應用進展

劉妍雨，陳宏志

麻醉誘導氣管插管期間，喉鏡窺喉和氣管導管植入引起的應激反應在窺喉30～45 s時最為強烈，持續3～5 min，這一強烈刺激興奮交感神經系統，導致兒茶酚胺釋放增加，血漿皮質醇濃度增高，導致血壓升高和心率增快，增加了麻醉發生意外事件的風險。對已經存在心腦血管疾病的患者，發生心肌缺血、心肌梗死、心律失常、腦出血、猝死等事件的風險大大增加。因此，有效抑制氣管插管應激反應是麻醉醫生工作的重點和難點。瑞芬太尼現已有效而廣泛地應用于維持麻醉誘導氣管插管期間血流動力學的平穩。

1 瑞芬太尼的藥理學特點

1.1 理化性質 瑞芬太尼是一種新型的阿片類麻醉藥，為哌啶衍生物，是芬太尼的4酰基苯胺哌啶衍生物，化學名為 3-［4-甲氧羰基-4［(L-氧丙基)］苯胺-1-哌啶，是高選擇性的μ阿片受體激動劑，鎮痛效果是芬太尼的1.5～3倍。因其化學結構中有獨特的酯鍵，所以被血漿和組織中廣泛存在的非特異酯酶快速水解代謝，藥代動力學不受肝腎功能的影響。有研究證明，進行肝臟移植的患者在非肝臟期瑞芬太尼的藥代動力學參數并不改變［1］。臨床應用其鹽酸鹽，為白色凍干粉劑，其pH值為3.0左右，pKa為7.07，臨床應用時需要稀釋，稀釋后的瑞芬太尼屬于弱堿，呈高度脂溶性。瑞芬太尼對μ阿片受體有強親和力，而對σ和κ受體的親和力較低，對非阿片受體無明顯的結合。其主要代謝產物為羧酸代謝產物，稱為瑞芬太尼酸，此酸對μ、σ和κ受體的結合是相似的，但此酸的結合強度為其母體瑞芬太尼的1/800～1/2 000［2］。

1.2 藥代動力學 靜脈注射瑞芬太尼后，1 min即可達到有效濃度，作用時間持續5～10 min。藥物濃度衰減模型復合三室模型，其分布半衰期為1 min，消除半衰期為6 min，終末半衰期為10～20 min，有效生物學半衰期為3～10 min，時量相關半衰期為3～5 min，與給藥劑量和持續給藥時間無關。瑞芬太尼起效迅速，血腦平衡時間較短，血藥濃度和效應室濃度達到平衡的半時值為(1±1.5)min，相比而言，芬太尼所需時間為6.6 min，舒芬太尼所需時間為6.2 min。瑞芬太尼血漿蛋白結合率約為70%，穩態分布容積為350 mL/kg，清除率大約為40 mL/(kg·min)［3］。因為其結構上獨特的酯鍵，瑞芬太尼代謝迅速，主要被血漿和組織中的非特異性酯酶所水解代謝，并且不受血漿膽堿酯酶和抗膽堿酯酶藥物的影響。有研究證明，肝腎功能衰竭的患者，對瑞芬太尼的敏感性并不增加，蘇醒并無延遲。在2～12歲的兒童中，此藥物的藥代動力學參數和成人無差異，但在老年人中，此藥物起效較慢，對藥物相對敏感，分布容積也較小，因此，對于大于65歲的患者，初始藥物劑量要酌情減少。其代謝產物大約95%經尿液排出，因其消除代謝迅速，長時間輸注給藥或者反復注射用藥后，代謝速度無變化，體內無蓄積［4］。

1.3 藥效動力學 瑞芬太尼為阿片類受體激動劑，具有鎮痛、鎮靜、呼吸抑制、骨骼肌強直、惡心嘔吐、低血壓和心動過緩等作用［5］。其鎮痛作用具有劑量依賴性，與阿芬太尼相比，其鎮痛性能強20～30倍，誘導意識消失效價強10～20倍，減少50%異氟醚MAC值的能力強60倍。瑞芬太尼對循環系統的影響主要是通過抑制交感神經，興奮迷走神經和松弛外周血管平滑肌來引起血壓下降、心率減慢和血流動力學系統應激反應的減弱。靜脈輸注瑞芬太尼2 μg/kg時，血壓和心率下降并不明顯;當劑量＜10μg/kg、心率稍微下降時，血壓會下降10%～40%。大劑量靜注瑞芬太尼會導致心率、血壓、心臟指數、心肌氧攝取量降低。但是，瑞芬太尼能降低心臟手術患者心肌肌鈣蛋白的釋放，減少術后需要機械通氣的時間和患者住院時間。當停止輸注瑞芬太尼后，對循環系統的抑制作用能在7～10 min消失，恢復迅速。靜脈輸注瑞芬太尼后短時期內肺泡分鐘通氣量會下降，二氧化碳分壓會輕度增加，此呼吸抑制作用呈劑量依賴性。大多數患者呼吸功能在停藥后3～5 min內能迅速恢復，并且不受輸注時間和速度的影響。對于肝腎功能有損傷的患者，瑞芬太尼的藥代動力學和藥效動力學參數和正常人相似。但是肝功能受損時，呼吸抑制作用會增強;腎功能受損，會有恢復延遲現象。有實驗證明，瑞芬太尼能抑制血漿皮質醇和胰島素的分泌，抑制麻醉和手術操作等刺激引起的強烈應激反應［6-7］。

2 瑞芬太尼抑制插管反應的進展

2.1 插管反應 氣管插管是全麻維持呼吸道通暢、保證呼吸氧供的必要方法。喉鏡操作和實施氣管導管插入氣管，對咽喉和氣管的刺激會興奮交感神經系統和舌體表面的本體感受器，導致血漿中兒茶酚胺(主要是去甲腎上腺素)濃度的增加，引起反射性血壓升高和心率加速，喉鏡置入后30～45 s時反應最強烈，持續約3～5 min，平均可使收縮壓上升45 mmHg，這對已患有高血壓、動脈硬化、心肌缺血、腦血管疾病的患者是極其危險的，嚴重的高血壓和心動過速能夠使患者的心肌耗氧量劇增，或者腦血管出血等很嚴重的并發癥發生［8-9］。氣管插管引起的應激反應有個體差異，但是大部分心率和血壓最高值于氣管插管后2 min時發生。氣管插管刺激的強弱由喉鏡窺喉的強度和氣管插管的時間來決定，因此，熟練地掌握氣管插管的技能是很必要的，控制好氣管插管期間應激引起的劇烈的血壓和心率的波動，能顯著降低嚴重意外事件的發生率。近年來有很多方法和藥物已經被有效地應用于抑制麻醉誘導和氣管插管期間的血液動力學波動，例如麻醉鎮靜藥、鎮痛藥、血管擴張藥和交感神經阻滯劑等［10］。瑞芬太尼起效和消除迅速，代謝不受肝腎功能的影響，已被廣泛應用于麻醉誘導和氣管插管。

2.2 瑞芬太尼應用于小兒氣管插管 年齡是影響瑞芬太尼藥代動力學和藥效學的重要因素之一，根據小兒獨特的藥代動力學模型，瑞芬太尼應用于小兒麻醉誘導插管存在很多爭議。小兒身體各系統發育不及成人完善，氣管插管引起的交感神經系統興奮、兒茶酚胺濃度增加、腎上腺皮質分泌皮質醇等導致的血壓升高和心率增快使小兒發生意外情況的風險更高，特別是有肺動脈高壓、腦血管畸形和顱內壓增高的小兒。Yoon等［11］研究瑞芬太尼用于小兒麻醉誘導氣管插管抑制心血管反應的適宜劑量，選擇了90例4～15歲的小兒，采用隨機數字表法分為3組，分別靜注瑞芬太尼1、1.5、2 μg/kg。麻醉誘導依次按順序給予咪唑安定 0.05 mg/kg、格隆溴銨5 μg/kg、硫噴妥鈉 4 mg/kg(10 s注入)，患兒失去意識后靜注羅庫溴銨0.6 mg/kg，90 s后行氣管插管。研究顯示，三組患兒在氣管插管后血壓和心率都有所上升，血壓和心率上升的幅度在1 μg/kg組為30%和30%，在1.5 μg/kg 組為 19% 和 24%，在 2 μg/kg 組為10%和22%。證明2 μg/kg瑞芬太尼用于小兒麻醉誘導插管是安全有效的。然而Xue等［12］研究證明，在2.5 mg/kg丙泊酚和0.1 mg/kg羅庫溴銨靜脈誘導的前提下，瑞芬太尼1～1.25 μg/kg能夠較好地抑制氣管插管引起的血液動力學改變。2次實驗得到的瑞芬太尼的適宜劑量稍有差別，這與合用的其他麻醉誘導藥物不同有關。Sammartino等［13］報道了瑞芬太尼運用于早產兒的經驗。早產兒由于肝腎功能發育尚未成熟，年齡相關性的肝藥酶活性也相對不全，肝臟血流分布也異常。與成年人相比，絕大多數麻醉藥物清除率下降，半衰期延長、藥物分布容積變大。因此，雖然芬太尼和嗎啡能提供安全有效的麻醉效果，但是由于早產兒多器官功能不全，這些藥物的作用可能被抑制，也可能產生更多的不良反應。由于瑞芬太尼獨特的藥理學性質，研究者成功地將其應用于2例產26周和27周，體重為580 g和400 g的早產兒壞死性小腸結腸炎手術的麻醉誘導插管和維持。麻醉誘導應用咪達唑侖0.5 mg，靜脈泵入瑞芬太尼 0.25 μg/(kg·min)，10 min后增加到3 μg/(kg·min)的劑量，獲得了滿意的麻醉效果。魏靈欣等［14］研究了聯合靶控輸注丙泊酚和瑞芬太尼用于兒童無肌松藥物時氣管插管的效果。麻醉誘導給予阿托品 0.01mg/kg，咪達唑侖0.01 mg/kg，靶控輸注丙泊酚效應室血藥濃度6 μg/mL。待血藥濃度平穩后，靶控輸注瑞芬太尼效應室血藥濃度5 ng/mL，對照組輸入鹽水的同時給予羅庫溴銨0.8 mg/kg。瑞芬太尼組插管成功率為90%，而應用羅庫溴銨組插管成功率為98%。在下頜松弛度、植入喉鏡容易度、聲帶位置、咳嗽程度和體動五方面評價插管條件，兩組差異無統計學意義。小兒應用瑞芬太尼與麻醉誘導插管安全有效的同時有其藥代動力學方面的優勢。

2.3 瑞芬太尼應用于老年人氣管插管 老年人身體狀況變差，自主功能減弱，年齡相關性疾病如癌癥和退行性疾病的發生率和患心血管疾病的概率大于青壯年。高齡患者麻醉藥物的藥代動力學和藥效動力學參數都發生了改變，往往擴大了藥物的藥理作用，在給予一定劑量麻醉藥物后會獲得較大的血漿藥物濃度，表現為對阿片類藥物和其他麻醉藥物的敏感性增加，且老年人本身對麻醉誘導氣管插管期引起的血壓和心率的波動相對敏感。這些因素都會增加老年患者麻醉誘導期心血管心系統的不穩定性，增加了心肌缺血、心肌梗死、心律失常和猝死的風險［1］。

Habib等［15］比較了40例年齡大于65歲的ASAⅠ～Ⅲ級的老年患者麻醉誘導氣管插管期間應用瑞芬太尼和阿芬太尼時在心血管系統方面的效果。兩組患者麻醉誘導分別給以0.5 μg/kg的瑞芬太尼，大于30 s靜注后，以0.1 μg/(kg·min)的速度持續靜脈泵入和100 μg/kg的阿芬太尼，大于30 s靜脈注射，同時應用丙泊酚和羅庫溴銨麻醉誘導。兩組患者的SBP和MAP均在麻醉誘導后下降，氣管插管后3 min上升，但未明顯超出基礎值。心率在麻醉誘導后保持穩定，僅在氣管插管后1 min和4 min明顯升高并超過了基礎值(P＜0.05)。瑞芬太尼組和阿芬太尼組SBP、MAP和HR無明顯的統計學差異，低血壓(SBP＜100 mm-Hg)發生情況分別為4/20和3/20，但是阿芬太尼組的DBP在插管后4 min和5 min明顯高于瑞芬太尼組，這可能與瑞芬太尼的持續泵入有關。實驗中，雖然術前常規補液和應用格隆溴銨，有50%的患者發生了輕度低血壓(SBP＜100 mmHg，持續時間小于1 min)，而嚴重低血壓(SBP＜80 mmHg，持續時間大于1 min)僅1例發生。有實驗證明，氣管插管應激反應也可以用3 μg/kg的芬太尼抑制，但是有35%的患者發生了嚴重的低血壓［16］。與芬太尼相比，瑞芬太尼鎮痛作用略強(1.2∶1)，并且瑞芬太尼因起效快、作用時間短、消除迅速、無蓄積的特性而具有相對優勢［17］。Minto 等［18］研究了80例80歲老人應用瑞芬太尼麻醉的藥代動力學和藥效動力學模型，老年人中央室藥物濃度年齡相關性下降了25%，而藥物清除率下降了33%。與相同體重和身高的年輕人相比，老年患者TCI時獲得相同靶控濃度所需要的瑞芬太尼劑量減少。與20歲的年輕人相比，80歲老人僅僅需要一半的誘導劑量就能獲得相同的麻醉誘導效果，而持續泵入速度則需要減慢30%～50%。并且，老年人在較低劑量時也可能會發生呼吸抑制。Habib等［15］通過實驗證明，瑞芬太尼可以安全地減緩麻醉誘導期間窺喉和氣管插管引起的心血管系統的應激反應，但是有發生低血壓的風險，應用于老年人時要小心謹慎。

2.4 瑞芬太尼應用于成人氣管插管 瑞芬太尼應用于麻醉誘導氣管插管的效果已經被大量的實驗證實和報道。Min等［19］研究了瑞芬太尼單次靜脈注射與利多卡因和艾司洛爾靜脈注射在抑制氣管插管應激反應方面的效果。實驗選擇了66例ASAⅠ級需要全身麻醉氣管插管行擇期外科手術的患者，隨機分為 2組，分別給予瑞芬太尼1 μg/kg iv和利多卡因1.5 mg/kg，艾司洛爾1.0 mg/kg iv后，靜注硫噴妥鈉5 mg/kg和羅庫溴銨1.0 mg/kg進行麻醉誘導氣管插管。結果顯示，在氣管插管后即刻機體的應激反應最強烈。此時，利多卡因組MAP明顯超過了基礎值，幅度和概率都比瑞芬太尼組增加(瑞芬太尼組有2例，而利多卡因組有15例發生了高血壓)。這證明瑞芬太尼用于麻醉誘導氣管插管的有效性和安全性。有資料統計了瑞芬太尼應用于麻醉誘導氣管插管的用法和劑量，結果顯示多采用了單次靜注后持續泵入的方法，單次靜注劑量0.3～5 μg/kg，持續輸注速度 0.15～4 μg/(kg·min)均有報道［20］。這與患者本身的身體狀況、所患疾病、手術類型和麻醉誘導合用藥物不同有關。O'Hare等［21］研究了3種不同劑量瑞芬太尼麻醉快速誘導時抑制窺喉和氣管插管應激反應的效果。三組患者分別給予0.5、1.0、1.25 μg/kg瑞芬太尼用于麻醉誘導。0.5 μg/kg組控制循環波動效果不佳，而1.0 μg/kg組 和 1.25 μg/kg組效果明顯，1.25 μg/kg組有35%患者SBP＜90 mmHg。這與Park等實驗中瑞芬太尼用藥劑量相似。Park等［22］探討了低劑量瑞芬太尼在抑制正常血壓和高血壓患者氣管插管應激反應的效果。實驗中高血壓患者SBP ＞140 mmHg、DBP ＜90 mmHg，而正常血壓患者SBP＜140 mmHg、DBP＜90 mmHg，且兩組患者基本情況差異無統計學意義。兩組患者從麻醉誘導開始靜脈泵入0.1 μg/(kg·min)瑞芬太尼，并且靜注0.5 μg/kg瑞芬太尼、1 mg/kg丙泊酚和0.6 mg/kg羅庫溴銨后行氣管插管。結果顯示，低劑量瑞芬太尼不僅不引起過度抑制，還能較好地限制氣管插管應激反應。他們認為，低劑量瑞芬太尼可以調節不同血流動力學特點人群氣管插管應激反應，但是對于未控制的高血壓患者可以通過追加劑量來控制短暫而劇烈的應激反應。Maguire等［23］也研究了瑞芬太尼應用于高血壓患者麻醉誘導氣管插管的效果。麻醉誘導靜注0.5 μg/kg 瑞芬太尼后，按 0.1 μg/(kg·min)持續泵入，并與靜注10 μg/kg阿芬太尼對比，兩組患者在插管前后血壓波動不明顯，心率稍有增加(瑞芬太尼組平均增加12次/min，阿芬太尼組平均增加15次/min)，兩組差異無統計學意義。這再一次驗證了瑞芬太尼用于高血壓患者抑制氣管插管應激反應的效果。Park等［24］探討了嚴重子癇前期患者剖宮產手術時應用瑞芬太尼麻醉誘導插管的量效關系。研究包含了48例患者，麻醉誘導應用硫噴妥鈉5 mg/kg、琥珀膽堿 1.5 mg/kg、瑞芬太尼0.5 μg/kg或1 μg/kg靜脈注射。麻醉誘導后所有患者SBP都下降，氣管插管后雖有升高，但是均未超過基礎值，血漿去甲腎上腺素的水平于插管前后并無明顯改變。瑞芬太尼1 μg/kg組有3例患者SBP＜90 mmHg，發生率為15%。結果表明，兩種劑量的瑞芬太尼都能有效地抑制氣管插管導致的血流動力學系統的應激反應，效果強于利多卡因和艾司洛爾連用。雖然瑞芬太尼對循環系統有明顯的抑制作用，但是有心臟疾病的患者同樣也可以應用此藥物。Joo等［25］比較了大劑量瑞芬太尼和芬太尼在心臟疾病患者麻醉誘導插管時的麻醉效果。研究復合格隆溴銨0.2 mg后分別給予瑞芬太尼5 μg/kg和芬太尼 20 μg/kg，結果兩組患者在麻醉誘導氣管插管期間心率、MAP、外周血管阻力和心輸出量差異無明顯統計學意義，而發生心肌缺血的概率瑞芬太尼組(0%)優于芬太尼組(2%)。證明了瑞芬太尼能產生和芬太尼相似抑制心臟疾病患者氣管插管應激反應的效果。更重要的是，瑞芬太尼減少了心臟手術患者心肌肌鈣蛋白的釋放，有效縮短了患者術后機械通氣和住院的時間［26］。

麻醉藥物之間的相互作用同樣也影響瑞芬太尼劑量和麻醉效果之間的關系。地氟醚吸入誘導的弊端是對交感神經系統的興奮，而低劑量的地氟醚吸入誘導，同時靶控輸注瑞芬太尼，可以消除地氟醚的弊端，同時能維持麻醉誘導氣管插管期血流動力學的穩定。Lee等［27］用序貫法探討了在吸入1 MAC地氟醚至患者意識消失前，靶控輸注瑞芬太尼、靜注羅庫溴銨1 mg/kg后，行氣管插管時瑞芬太尼的靶控濃度。瑞芬太尼初始靶控輸注濃度為5 ng/mL，根據血壓或者心率上升或者下降20%來調整濃度。得出在吸入1 MAC地氟醚誘導同時，瑞芬太尼用于麻醉誘導插管的 EC50為3.7 ng/mL。Kim 等［28］證明合用2 mg/kg丙泊酚和3%地氟醚時，能抑制95%患者氣管插管應激反應的瑞芬太尼效應室靶控濃度為3.3 ng/mL，兩個研究結果相似。

瑞芬太尼還可用于無肌松藥物條件下的氣管插管。Han等［29］探究了靶控輸注丙泊酚4.0 μg/mL時，無肌松藥物條件下，瑞芬太尼抑制氣管插管應激反應的最適宜效應室濃度。實驗納入了28例ASA分級1～2級，年齡為18～65歲的患者，采用序貫法探究。瑞芬太尼初始靶控濃度為4 ng/mL，氣管插管成功靶控濃度則下調0.2 ng/mL，反之則上調0.2 ng/mL。結果在靶控輸注丙泊酚4 μg/mL條件下，瑞芬太尼靶控濃度為(2.16±0.19)ng/mL時，能在無肌松藥物時提供良好的插管條件。這與Kim等［30］得出的結論差別較大:在靶控輸注丙泊酚5.4 μg/mL、無肌松劑條件下，瑞芬太尼能有效抑制光棒指引下和喉鏡窺喉氣管插管應激反應的效應室靶控濃度分別為(4.75±0.17)ng/mL和(5.08±0.52)ng/mL。這可能與所選擇的研究對象種族不同、序貫法起始濃度不同和調整劑量不同有關。

2.5 瑞芬太尼麻醉誘導行氣管插管所致應激激素和BIS值的改變 瑞芬太尼抑制氣管插管應激反應的效果除了可以從血壓和心率等血流動力學參數反應，血漿兒茶酚胺濃度變化也是反應機體應激反應程度的一個較敏感指標［31］。人體應激狀態下血漿皮質醇升高既是人體對應激的正常反應，又是衡量人體應激反應大小的客觀指標，下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸(Hypothalamo pituitary adrenal，HPA)根據內分泌、神經進行調整是應激性血漿皮質醇升高的主要原因。關蕾等［32］對胸導管頸外靜脈吻合術患者血漿皮質醇的研究證實，與麻醉前5 min相比，由于手術刺激引起了機體的應激反應，60例患者術后血漿皮質醇濃度均增高。Guignard等［33］實驗證明，丙泊酚持續泵入的條件下，瑞芬太尼的應用并不引起BIS值的變化，但是可以抑制窺喉和氣管插管導致的BIS值的升高。因藥物或者心血管疾病的影響導致血壓和心率對氣管插管刺激不能做出應激反應的患者，BIS值監測成為麻醉深度監測的良好指標。Yoo等［34］對嚴重子癇前期剖腹產手術患者應用瑞芬太尼進行麻醉誘導抑制氣管插管應激反應，靜注1 μg/kg瑞芬太尼能減弱血流動力學系統的應激反應，但是不引起BIS值的改變。兩組研究結果得出相似的結論。Albertin等［35］也研究BIS監測下瑞芬太尼抑制氣管插管應激反應的效果。在BIS監測下，TCI丙泊酚4 μg/mL時，瑞芬太尼抑制氣管插管應激反應的效應室靶濃度為5 ng/mL。瑞芬太尼對BIS值影響效果的具體機制和對其他麻醉監測手段的影響還有待進一步研究。

綜上所述，瑞芬太尼能有效地應用于小兒、老年人和多種血流動力學特點人群的麻醉誘導氣管插管，因其獨特的藥理學特性，在肝腎功能受損的群體中應用有著不可替代的優勢。但應根據個體差異選擇合適麻醉誘導藥物和劑量，警惕瑞芬太尼相關性的低血壓、心動過緩、呼吸抑制、肌肉僵直、惡心嘔吐等副作用。瑞芬太尼能增強吸入麻醉藥物、鎮靜催眠藥和其他阿片類麻醉藥物的藥效，但是他們之間復雜的相互作用機制還有待進一步研究。

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