烏拉地爾在心血管疾病中的臨床應用

何婧瑜 華 琦

(首都醫科大學宣武醫院心臟病中心，北京100053)

烏拉地爾為苯哌嗪取代的尿嘧啶衍生物，具有外周和中樞雙重作用，從誕生到現在臨床應用已近40年，其主要作用機制如下:①外周作用:阻斷突觸后腎上腺素α1受體，抑制兒茶酚胺的縮血管作用;迅速擴張周圍血管，降低外周血管阻力，進而降低心臟后負荷;同時具有擴張小靜脈，減少靜脈血液回流，降低心臟前負荷的作用。并具有中度的突觸前α2受體興奮作用，從而阻斷兒茶酚胺釋放而引起的血管收縮作用和心率增快，減輕心臟后負荷、增加左心排血量，維持血管一定張力，使血壓不至于無限制降低。較輕微的β1受體阻滯作用而抑制血壓降低所引起的反應性心率增快，減少心肌的耗氧。②中樞作用:興奮中樞5－羥色胺－1(5－hydroxytryntamine－1，5HT－1)受體，在中樞水平阻斷延髓心血管中樞交感反饋，降低交感神經系統活性，起中樞降壓作用，且抑制反射性心率加快。③烏拉地爾可刺激組織細胞釋放大量的降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)進入血液循環，提高血液CGRP水平，從而有效拮抗肺內皮素(endothelin，ET)收縮血管的作用，調整CGRP/ET比例失衡，促進血管擴張;此外，烏拉地爾能有有效的抑制肺臟釋放ET，降低其活性，抑制其減弱心肌收縮力作用［1］。

1 烏拉地爾在急性心力衰竭中的應用

急性心力衰竭是指各種原因導致心排出量驟降，心臟前后負荷突然加重等的一組臨床綜合征，其中以急性左心力衰竭最為常見。急性心力衰竭除了存在顯著循環阻力增加，組織灌注不足等心血管血流動力學障礙，心肌腎上腺素α1受體上調，兒茶酚胺過度分泌釋放等所致的神經內分泌失調，進一步誘發心律失常、冠狀動脈收縮，加重心肌缺血缺氧等惡性循環［2］。

烏拉地爾其外周α1受體抑制劑及中樞5HT－1激動劑的作用，為烏拉地爾在心力衰竭中的應用提供了理論基礎。但是進一步探究烏拉地爾在心力衰竭中的有效性及安全性，我們發現尚缺乏大規模、多中心臨床試驗數據支持。烏拉地爾治療心力衰竭國內文獻超過200篇，但是大多樣本量較小，研究僅處于對急性應用烏拉地爾改善血流動力學障礙的初級階段，缺乏其對于長期臨床應用及預后的觀察;而國外烏拉地爾對于心力衰竭研究，文獻不超過30篇，自2004年后無新進發表的相關文章;綜合復習目前國內外所有關于應用烏拉地爾的文獻，筆者發現烏拉地爾是除血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、β－受體阻斷劑外，能夠有迅速緩解心力衰竭癥狀，安全有效并改善心力衰竭預后的具有潛力的新型抗心力衰竭藥物。證據如下:

1)烏拉地爾具有較好的抗充血性心力衰竭的作用:吳春波［3］及田瑋等［4］試驗證明，血壓增高伴心力衰竭的患者靜脈應用烏拉地爾，能夠明顯改善慢性充血性心力衰竭(chronic congestive heart failure，CHF)的血流動力學障礙，迅速擴張外周阻力血管，降低心臟后負荷，減少左室舒張末壓及左室收縮末期容量，使射血分數(ejection fraction，EF)、心輸出量指標如:心臟指數(cardiac index ，CI)、心輸出量(cardiac output，CO)每搏輸出量(stroke volume，SV)增加;擴張肺循環，降低肺動脈壓及肺毛細血管楔壓、減輕由肺水腫所致的各種癥狀，由于中樞5HT－1作用，烏拉地爾與其他血管擴張劑相比，無反射增快心率作用，進而降低心肌耗氧，有助于改善心力衰竭。張琳等［5］對于低血壓及血壓正常的心力衰竭患者，應用烏拉地爾聯合多巴胺等治療充血性心力衰竭，發現烏拉地爾與多巴胺能夠產生很好的協同作用，可以迅速緩解心力衰竭癥狀，增加尿量，且無明顯低血壓等不良反應。周石連［6］對于58名常規治療無效的難治性心力衰竭患者，加用烏拉地爾2 ～6 μg·(min·kg)－148 h 后心功能得到改善。EF、SV、CO、CI提高，血壓控制在目標范圍，且無明顯的波動。

2)烏拉地爾能夠很好地改善缺血性心力衰竭的心功能:Yao等［7］試驗證明:ST段抬高的急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome，ACS)，行經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)后，冠狀動脈內注射12.5mg烏拉地爾能夠迅速降低心臟負荷，降低充血期間主動脈及冠狀動脈內壓力，改善心內膜供血。同時可以促進心肌合成一氧化氮(nitric oxide，NO)，無增高ET作用，維持ET/CGRP改善心肌灌注，抑制冠脈痙攣，減低PCI后無復流及慢復流現象，改善無復流患者左室收縮功能及收縮同步性。促進ST段回落，降低心肌型肌酸激酶同功酶(MB isoenzyme of creatine kinase，CKMB)，肌鈣蛋白 T(troponin T，TNT)峰值，限制心臟梗死面積，改善ACS 30 d后的重大心血管事件。Kolyva等［8］PCI后冠脈內注射10 mg烏拉地爾，適度的增加心室舒張時間間期，降低心臟收縮時間間期，改善冠狀動脈及主動脈血流速度，降低心臟微循環抵抗，從而改善心外膜循環。Gregorini等［9］PCI后應用烏拉地爾降低PCI對于冠脈血流儲備的損害，改善血流速度，改善心肌代謝。另外，Schad等［10］實驗證明烏拉地爾無明顯“冠脈盜血現象”，在冠狀動脈性心臟病等缺血性心臟病中，能夠降低心肌耗氧量，增加心肌供氧。這是烏拉地爾與其他血管擴張劑如硝普鈉等的一個顯著的優點。朱芳一［11］采用烏拉地爾治療急性充血性心力衰竭的臨床觀察中，持續應用烏拉地兒3－10 d，未見明顯耐藥及反跳現象。

3)烏拉地爾能夠抑制及部分逆轉心室重構，改善心血管系統的順應性:Arosio等［12］發現，高血壓心肌損害患者，長期口服烏拉地爾60 mg Bid，6周后發現烏拉地爾能夠降低左心室前壁及室間隔肥厚程度，降低左室舒張末容積及心室質量/體積指數(mass/volume index)，降低反射性交感神經的激活程度，改善心臟泵功能。P?nicke 等［13］及 Zhang 等［14］通過動物實驗證明上述收獲是由于烏拉地爾能夠抑制兒茶酚胺激活腎上腺素a1受體所誘導的促進心肌蛋白合成，而在一定程度上逆轉心室肌細胞肥大，促進心臟功能改善。Fingerle等［15］利用動物實驗還證明烏拉地爾能夠改善主動脈、頸動脈等血管順應性，抑制球囊擴張后動脈再狹窄，改善預后。

此外，烏拉地爾還能顯著提高心肌內三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate ，ADP)和磷酸腺苷(adenosine monophosphate，AMP)水平，改善心肌能量生成、利用和儲存過程，直接作用于心肌肌漿網的鈣調節蛋白，使心肌內Ca泵活力和Ca2+釋放通道數目增加，穩定心肌鈣活動，從而使心臟功能得到改善［16］。

4)在合并腦腎等重大臟器功能不全時，烏拉地爾表現出自身的優勢

(1)Audibert等［17］證明:腦損傷及腦死亡患者在作為移植供體時等待過程中，應用烏拉地爾控制血壓時，發現烏拉地爾同時能夠抑制交感風暴所致的心律失常及急性心力衰竭，協助穩定心功能，在治療范圍內不明顯降低腦灌注壓也無明顯增高顱內壓現象。這為我們在治療急性腦血管病合并心功能不全患者提供了一個較好的治療選擇。

(2)Storck等［18］證明:烏拉地爾具有完全抑制5HT及部分抑制ADP所導致的血小板聚集作用，提示烏拉地爾有利于改善心力衰竭患者的高凝狀態，改善臟器灌注及改善微循環。

(3)Haenni等［19］年證明:長期口服烏拉地爾60 mg bid對于機體代謝無明顯有害影響，甚至可以輕度降低糖尿病患者的血糖，降低極低密度的脂蛋白(Very low－density lipoprotein，VLDL)、甘油三酯(Triglyceride，TG)，在一定程度上改善糖、脂、膽固醇代謝;因此在合并2型糖尿病及高脂血癥等多種疾病的心力衰竭患者中應用烏拉地爾是安全的［20］，且對糖脂代謝無不良影響。

(4)Adnot等［21］證明:烏拉地爾具有輕度的抑制5HT誘導的氣管痙攣、促進支氣管擴張作用，輕度的促進呼吸，能夠迅速擴張肺循環，降低肺動脈楔壓，降低肺血管阻力(25%)，增大肺泡通氣面積(32%)在不減低動脈氧分壓(partial pressure of oxygen in artery，PaO2)情況下，促進肺泡氣彌散，降低肺泡氣－動脈血氧分壓差(Arterial PO2difference，P(A－a)O2)改善肺內動靜脈分流，進而改善肺通氣血流比，促進機體氧合。因此烏拉地爾不但能夠有效緩解急性左心力衰竭的肺水腫癥狀，同時也能夠有效的治療右心力衰竭;與β受體阻滯劑相比，烏拉地爾無導致氣管痙攣作用，因此對阻塞性肺疾病及哮喘等患者合并左心力衰竭時是個較好的選擇。

(5)de Leeuw等［22］證明:烏拉地爾靜脈應用中，經過肝腎代謝，在健康人群及腎功能不全患者中能夠改善腎等重要臟器的灌注，改善腎小球率過濾，促進尿液形成。心力衰竭合并腎功能不全患者應用7 d烏拉地爾，除了能夠改善心力衰竭癥狀外，也能降低患者肌酐及尿素氮水平［23］。同時由于其腎上腺素a1受體拮抗劑效應可以改善前列腺增生及神經元膀胱等下尿道梗阻所導致的尿潴留，促進尿液排除，有利于緩解心力衰竭癥狀［24］。Krawczyk 等［25］通過透析患者觀察到，烏拉地爾在腎衰竭患者中應用仍是安全的。以上文獻為我們進一步探究烏拉地爾在急性心力衰竭中的應用奠定了堅實的基礎。

2 烏拉地爾在高血壓危象中的應用:

烏拉地爾在高血壓危象中的應用較為成熟，在高血壓危象中烏拉地爾具有:①起效快，降壓效果確切且安全可靠:用藥5 min后血壓即明顯下降，20～30 min達高峰并保持穩定②器官保護作用:烏拉地爾可廣泛擴張肺循環和體循環的動脈和靜脈，增加心輸出量增加，但不增加心肌耗氧量，輕度增加重要器官的血流量，具有靶器官保護作用。③烏拉地爾降壓時其量效關系非嚴格呈線性關系，降壓效果不隨劑量的增大而增加，降壓平穩，文獻報道較為常用的降壓速度為200～400 μg/min·kg。④不良反應小:除低血壓所致的惡心、頭暈、出汗外，尚未發現其他不良反應［26］。

當前，對在降壓方面對于烏拉地爾的研究主要集中在以下幾個方面:

(1)烏拉地爾在嗜鉻細胞瘤摘除等手術，術前和術中應用，有助于對抗兒茶酚胺所致的血壓波動，能夠更好的控制術中及術后血壓而無明顯低血壓現象［27］。

(2)孕婦先兆子癇及妊娠期高血壓中，烏拉地爾能夠擴張臍帶動靜脈，不明顯降低胎兒供血，同時對于胎兒蓄積影響小，在Wacker等［28］多中心實驗中發現它能夠有助于孕婦妊娠期安全降壓。

(3)烏拉地爾具有一定的降低眼壓作用，盡管其機制還在研究中，但與硝酸酯類藥物相比能夠安全的應用于青光眼患者［29］

(4)對于腦灌注無明顯降低，也無明顯增高顱內壓現象，烏拉地爾在腦血管病降壓過程中較鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker，CaCB)、硝酸酯類藥物具有優勢。

3 其他

烏拉地爾能夠影響胸腺細胞CD4/CD8細胞的比例，分化、成熟，其對于人類的影響有待于進一步明確［30］。Li等［31］實驗表明，烏拉地爾具有一定的降低肝硬化肝靜脈楔壓，肝靜脈壓力梯度等作用，該作用的具體機制還有待于進一步研究。

綜上所述，烏拉地爾在心血管疾病中的應用中已有較成熟的經驗，但是其在急性心力衰竭中的應用尚缺乏循證醫學支持，大多的研究結果為單一的、小樣本的研究，缺乏多中心、大樣本研究結論支持，當前研究大多處于對急性期血流動力學監測，而缺乏對于急性事件神經內分泌影響的觀察，對于患者近期及遠期預后尚待進一步明確;目前應用大多為短時間的急性期應用，對于長期應用的耐藥、反跳及應用時間、范圍等問題及對于血管內皮及凝血等功能的影響還尚有待進一步研究。

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