胰島素抵抗與凝血指標和血小板參數的相關性分析

楊 寧 王 立 徐 援 張冬磊

(1.首都醫科大學宣武醫院內分泌科，北京100053;2.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院內分泌科，北京100020;3.首都醫科大學附屬北京朝陽醫院消化內科，北京100020)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一種以慢性高血糖為主的代謝性疾病。近30年來，我國DM患病率顯著增加，最近10年DM患病情況更為嚴重。其中2型DM占據DM發病的絕大多數。胰島素抵抗(insulin resistance，IR)和胰島素分泌缺陷是2型DM的病理基礎并貫穿于整個病程的始終［1］。

IR是指各種原因引起機體對胰島素產生的生物學效應減低、葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體代償性分泌過多胰島素而產生高胰島素血癥，以維持血糖穩定的狀態。IR可以先于DM發生，由于其作用疾病早期胰島素代償性分泌增加以保持正常糖耐量。當IR增強、胰島素代償性分泌減少或二者共同出現時，疾病逐漸向糖耐量減退和DM進展，血糖開始升高。IR普遍存在于2型DM患者中。IR與肥胖、高血壓、高脂血癥和DM等多種代謝性疾病的發生發展密切相關，是心血管疾病的獨立危險因素［2-3］。而2型DM患者本身存在的凝血指標的異常與心血管死亡有著密切的關系。

本研究通過觀察IR指數與凝血指標和血小板相關參數的關系來闡明其間的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2010年7月至2011年7月首都醫科大學附屬北京朝陽醫院內分泌科就診的新發2型DM患者共392例，其中男性194例，女性198例?；颊咴\斷均符合1999年世界衛生組織(WorldHealth Organization，WHO)制定的2型DM診斷標準。同時選擇健康體檢者95例，其中男性52例，女性43例，作為對照組。排除標準:長期服用抗凝、抗血小板藥物，合并血液系統疾病等。

1.2 研究方法

1.2.1 基本資料和檢測指標

記錄患者性別、年齡、身高和體質量等基本資料，計算體質量指數(body mass index，BMI)。BMI測定:清晨空腹由專人以固定的體質量計測量所有受試者的身高、體質量并計算BMI，BMI(kg/m2)=體質量/身高2。受檢者晚餐后禁食10～14 h，次日空腹采靜脈血，收集患者入院后空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)及空腹血清胰島素(fasting insulin，FINS)，凝血酶原時間(prothrombin time，PT)，部分凝血活酶時間(activated partial prothrombin time，APTT)，血漿纖維蛋白原(fibrinogen，Fbg)，凝血酶時間(thrombin time，TT)，血小板計數(platelet counts，PLT)，血小板平均體積(mean platelet volume，MPV)，血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)，大血小板比率(platelet-large cell ratio，P-LCR)，糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、總膽固醇(total cholesterol，TC)，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，三酰甘油(triglycerides，TG)。

1.2.2 儀器和設備

PT、APTT、TT和Fbg檢測采用凝固法，試劑均為Dade-Behring公司生產。應用日本Sysmex CA6000全自動凝血分析儀進行檢測。PT、APTT與TT的正常值分別為9.6～13 s、21～34 s和14～21 s，Fbg的正常值為200～400 mg/dl。使用Sysmex XS－800i血液分析儀及其專屬試劑測定PLT、MPV、PDW和P-LCR共4項參數。PLT、MPV、PDW和P-LCR正常范圍分別為(100 ～300)×109/L、9.4 ～12.5fl、7.0 ～13.0fl和13.0%～43.0%。血脂和血糖檢測采用 DADEBehring RXL全自動生化分析儀，試劑由Dade-Behring公司提供，TC正常值為3.62～5.70 mmol/L，HDL-C正常值為1.03～1.55 mmol/L，LDL-C正常值為1.81～3.36 mmol/L，TG 正常值為 0.56～2.26 mmol/L，FPG正常值為3.9～6.1 mmol/L。血清胰島素檢測采用Beckman access2及其專屬試劑，正常值為1.9～23 IU/mL。(批內變異＜5%，批間變異＜8%)。HbA1c檢測采用Sysmex HLC-723G7全自動糖化血紅蛋白分析儀及其專屬試劑，正常值為4% ～6%。

1.2.3 IR計算方法

采用穩態模式評估法2(homeostasis model assessment2，HOMA2)計算IR指數HOMA2-IR，由計算機軟件計算(軟件由 http://www.ocdem.ox.ac.uk/ 網站下載)，其中FINS單位為IU/mL，FPG單位為mmol/L。計算HOMA2-IR時將FPG和FINS輸入軟件［4］。

1.2.4 分組方法

根據病史將其分為新發2型DM組(DM)和無DM組(non-diabetes mellitus，NDM)。并根據 HOMA2-IR值四分位間距將研究對象分成4組，即A組(IR≤0.7)、B組(IR 0.8～1.1)、C 組(IR 1.2～1.7)和 D 組(IR≥1.8)。A組患者共142人，其中DM 104人，NDM 38人;B組患者共128人，其中DM 95人，NDM 33人。C組患者共101人，其中DM 88人，NDM 13人;D組患者共116人，其中DM 105人，NDM 11人。

1.3 統計學方法

采用SPSS 11.5軟件進行數據處理及統計學分析。計數資料采用χ2分析。正態分布資料的檢測值以均數±標準差(±s)表示，HOMA2-IR為偏態分布，取自然對數使之正態化后進行統計分析。相關分析采用Pearson法，多組資料經析因分析進行比較，使用Logistic回歸對IR危險因素進行分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 DM組與NDM組一般情況、凝血指標和血小板參數等比較

DM組男性和女性分別為194例和198例。NDM組男性和女性分別為52例和43例;DM患者年齡為23～82歲，平均年齡為(54.9±12.3)歲。NDM組年齡為24～77歲，平均年齡為(55.9±13.4)歲。DM和NDM 組的 HbA1c、PT、APTT、Fbg、TT、PLT、PDW、MPV、PLC-R、TC、LDL-C和TG相比較，差異有統計學意義。而2組性別構成、年齡、BMI和HDL-C指標比較，差異無統計學意義，詳見表1。

表1 一般情況和臨床數據比較Tab.1 The general information and clinical characteristics of the 2 groups

2.2 凝血指標與血小板相關參數與HOMA2-IR的相關性

對于DM和NDM患者，HOMA2-IR與PT、APTT和HDL-C呈負相關(r分別為－0.416，－0.451 和－0.106，P＜0.05)，與 PDW、MPV、P-LCR、BMI、TC、LDL-C 和 TG 呈正相關(r分別為0.229、0.229、0.237、0.228、0.119、0.148 和0.180，P 均＜0.05)。但 HOMA2-IR 與 Fbg、TT、PLT、HbA1c無顯著相關，詳見表2。

2.3 DM與NDM亞組在不同IR水平比較

對 PT、APTT、PDW、MPV、P-LCR、LDL-C、TG 和DM、NDM亞組在不同IR水平進行比較。在DM和NDM 組的 A、B、C 和 D 組中 PT、APTT、PDW、MPV、PLCR和LDL-C的差異有統計學意義。DM組中的A組和B組分別與C、D組相比較，PT、APTT和TG差異有統計學意義，并且C組和D組的APTT比較差異也有統計學意義(P＜0.01)。A組分別與B、C和D組比較，PDW、MPV和P-LCR差異均有統計學意義。C組分別 A、B組比較，LDL-C差異有統計學意義(P＜0.01)。在 NDM組，A組分別與 B、C組比較，PT、APTT和LDL-C差異均有統計學意義，并且A組和D組的PT及APTT相比差異也有統計學意義(P＜0.01)。A、B、C和D組中在DM、NDM組間僅PT差異有統計學意義，分析提示A組DM組和NDM組間的PT差異有統計學意義(P＜0.01)。IR程度和是否合并DM在PT、APTT、PDW、MPV和P-LCR水平存在交互作用，詳見表3。

表2 DM患者凝血指標和血小板相關參數與HOMA2-IR的相關性Tab.2 Relationship between coagulation indices，platelet parameters and insulin resistance in patients with DM

表3 4組間凝血指標及血小板、血脂相關參數Tab.3 Coagulation indices，platelet parameters and blood lipid of the 4 groups (±s)

表3 4組間凝血指標及血小板、血脂相關參數Tab.3 Coagulation indices，platelet parameters and blood lipid of the 4 groups (±s)

DM:type 2 diabetes mellitus;NDM:non-diabetes mellitus;PT:prothrombin time;APTT:activated partial prothrombin time;PDW:platelet distribution width;MPV:mean platelet volume;P-LCR:platelet-large cell ratio;LDL-C:low density lipoprotein cholesterol;TG:triglycerides.

Group Number of subjects PT/s APTT/s PDW/fl MPV/fl P-LCR/% LDL-C/(mmol·L－1)TG/(mmol·L－1)A DM 104 10.559±0.483 27.113±3.028 12.350±1.958 10.773±0.932 30.598±7.609 3.103±0.958 1.629±1.815 NDM 38 10.858±0.486 27.745±3.969 12.495±2.250 10.766±1.090 30.529±8.761 2.798±0.786 1.423±0.900 B DM 95 10.519±0.552 26.488±3.579 13.149±2.478 11.124±0.985 33.360±8.182 3.040±0.942 1.582±1.148 NDM 33 10.567±0.558 25.839±2.702 12.515±1.836 10.812±0.889 30.871±7.401 2.882±0.720 1.901±1.614 C DM 88 10.123±0.509 24.471±2.204 13.399±2.115 11.256±0.959 34.866±7.951 3.307±0.810 2.432±3.676 NDM 13 10.384±0.791 24.785±1.449 12.685±1.238 10.869±0.749 32.301±4.835 3.535±0.887 1.377±0.325 D DM 105 10.008±0.511 23.319±2.535 13.637±2.259 11.316±1.004 35.174±8.477 3.400±0.786 2.736±2.457 NDM 11 10.300±0.551 24.246±1.489 13.482±1.588 11.036±0.758 33.046±1.683 3.148±0.504 2.008±1.224 Pgroup 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.004 0.224 PDM 0.001 0.565 0.312 0.071 0.096 0.271 0.150 Pgroup×DM 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.357 0.315

2.4 Logistic回歸分析IR危險因素

根據IR將研究對象分為IR組(IR≥1)和非IR組(IR＜1)。把性別、年齡、BMI、HbA1c、PT、APTT、Fbg、TT、PLT、PDW、MPV、P-LCR、HDL-C、LDL-C、TG和TC帶入Logistic回歸分析并建立方程(C=231.495，P=0.018)，方程的分類能力為 55.4%。Fbg、P-LCR、LDL-C和TG升高是IR的危險因素(P=0.012、0.000、0.000 和0.000)，Fbg、P-LCR、LDL-C 和TG每增加一個單位其 OR值分別為1.004、1.091、3.250和1.637。本研究還顯示PT和APTT升高是IR的保護因素(P均＜0.001)，PT和APTT每增加一個單位其OR值分別為0.251和0.709。研究未能提示性別、年齡、BMI、HbA1c、TT、PLT、PDW、MPV、HDLC和TC是IR的危險因素。

3 討論

2型DM患者體內存在高凝狀態，易誘發心腦血管合并癥，這是由于持續高血糖，導致血管內皮細胞損傷，血小板黏附、聚集和釋放等活化功能增強，因此血栓形成傾向明顯，通常表現為PT和APTT縮短。由于凝血功能亢進而抗凝功能減低，可以表現為TT縮短。凝血機制異常亦是DM引起動脈硬化的主要原因之一。由于血小板與膠原纖維黏著，而生長激素又促進了血小板的聚集，因此黏著性提高、脂質增多和斑塊形成，最后導致動脈硬化。

IR和胰島素分泌缺陷是2型DM發病的2個基本環節。到目前為止，IR測定的“金標準”一般認為是高胰島素正常血糖鉗夾試驗(簡稱鉗夾法)。其他還有最小模型法(minimal model method，MMM)、小劑量短時胰島素耐量試驗等方法。DeFronzo等［5］建立的MMM和高糖鉗夾試驗及Bergman等［6］建立的最小模型法實驗復雜并因取血次數過多不適用于廣泛普查。目前流行病學研究主要用FPG及FINS來推算IR。Matthews等［7］于1985年提出了穩態模式評估法(homeostasis model assessment，HOMA)來測定B細胞功能及IR。1998年Levy等［8］把HOMA的許多非線性公式加以綜合，稱之為HOMA2。HOMA2的結果曾與鉗夾法、MMM及短時胰島素耐量試驗等方法比較，具有良好的相關性。

IR和2型DM多伴有血液凝血因子濃度增高，并且在這些患者中組織因子也明顯增多。有研究［9-10］表明這些患者的凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅻ、ⅩⅢ和血管性血友病因子較正常人明顯升高。環境和遺傳因素可以影響IR的發展并增加凝血因子蛋白的表達，其結果是形成高胰島素血癥，這種高胰島素血癥可通過組織因子表達增強從而促使血栓形成。胰島素濃度和凝血因子間呈正相關的關系支持了胰島素在凝血因子表達上的直接作用。因此IR通過胰島素在凝血因子表達上的直接作用從而誘發了血栓的形成［11-12］。PT反映了外源性凝血是否正常，它是由肝臟合成的凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的水平決定。其原理是在抗凝血中加入足夠量的組織凝血活酶和適量的鈣離子，滿足外源性凝血條件，從加入鈣離子到血漿凝固所需的時間即為PT。PT縮短表現為高凝狀態和血栓性疾病等。APTT是內源性凝血系統的一個較為敏感的篩選試驗，主要反映內源性凝血是否正常。它是測定內源途徑凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ的活性，同時也受Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ和Ⅹ因子的影響。APTT時間縮短見于高凝狀態和血栓性疾病如心肌梗死、腦血管病變、DM伴血管病變、深靜脈血栓形成等。Fbg是由肝實質細胞合成的一種急性反應性蛋白質。機體出血時在凝血酶的作用下，具有增強細胞間的橋聯力和減少細胞表面負電荷的作用，它是凝血級聯反應最后一個酶的反應底物，亦是纖維蛋白溶酶的作用底物，是凝血系統中的一個“中心”蛋白質。Fbg升高多見于血栓性疾病如深靜脈血栓和門靜脈血栓等。TT是指在血漿中加入標準化的凝血酶原后血液凝固的時間，是反映的體內抗凝物質，是檢測凝血、抗凝及纖維蛋白溶解系統功能的一個簡便試驗。

本研究顯示PT和APTT與HOMA2-IR呈負相關，并且回歸分析提示PT和APTT縮短是IR的危險因素。隨著IR加重，PT和APTT均明顯縮短，提示體內存在高凝狀態，容易誘發血栓性疾病。在分組析因分析當中，PT、APTT以IR分組為主效應的比較過程中明顯縮短，表明隨IR增加，無論是否存在DM，其血液高凝狀態加重，而PT、TT在以DM與NDM分組為主效應的比較中亦出現縮短，符合DM患者體內高凝狀態的結論。研究還提示DM患者的Fbg與NDM患者相比明顯升高并有統計學意義，而且Fbg升高是IR的危險因素。以上均可說明IR可作為獨立的影響因素作用于凝血過程的環節中。

DM血管病變的發病機制極為復雜，主要病理變化表現為毛細血管基膜增厚，這也是導致其他各種疾病的基礎。微血栓形成的機制較為復雜，涉及血管壁、血液成分以及血液流變學等多方面的問題，此過程中血小板功能異常和活化及IR與內皮細胞損傷有直接關系［13］。微血栓的形成直接促進微血管病變的發生與發展，而后者又可加重前者。研究［14］顯示血小板表面存在有胰島素受體，通過結合胰島素，使其β亞單位磷酸化而引起生理效應，其中包括對抗血小板的黏附聚集功能。IR時這種生理效應將被減弱，因而血小板呈現功能亢進狀態。

PLT是指外周血液中的血小板數量，反映血小板生成與衰老之間的動態平衡。血小板主要來源于骨髓成熟的巨核細胞，在血液凝固過程中被激活并吸附凝血因子，從而參與止、凝血過程。血液凝固不但受血小板數量影響，血小板體積的大小亦能影響其過程。血小板體積反映了血小板的年齡，年輕血小板的體積更大，易被激活并有更高的功能活性，MPV代表平均血小板體積大小，反映骨髓中巨核細胞增生、代謝和血小板的生成情況，體積＞20fl的血小板稱為大血小板。研究［15］發現對膠原和凝血酶誘導的血小板聚集，其速率和程度隨MPV增加而增加，這可能與釋放聚集血栓素烷A2相關。PDW代表血小板體積分布寬度，是反映血小板大小離散度的指標，是血小板再生率的良好指標。通常血小板數目減少時MPV和PDW均增加。P-LCR是大血小板比率，與MPV和PDW關系密切。DM患者糖代謝紊亂可使巨核細胞功能紊亂而產生大體積PLT［16］。由于血液黏度增加，血液流速減慢和PLT滯留時間延長，引起PLT數量和功能異常，主要表現為PLT黏附性、聚集性增強以及膜流動性降低［17］，從而導致內皮功能性或器質性損害，以至于纖維蛋白沉著于微血管致使微血栓形成、血管阻塞、微血管病變發生。研究［18-19］表明體積越大的PLT含有越多的致密顆粒即有較多的蛋白和酶，且具有更高的功能活性，能釋放出更多5－羥色胺和血栓蛋白等物質，致使血液處于高凝狀態并誘發各種合并癥。

本研究顯示PDW、MPV、P-LCR與IR呈正相關，并且P-LCR升高是IR的危險因素。隨著IR的加重，PDW、MPV、P-LCR增加，提示患者血液處于高凝狀態。值得注意的是，在分組析因分析中，對于以IR分組為主效應的比較過程中，PDW、MPV和P-LCR數值明顯增加，隨著IR增加，血小板體積增大，活性增強并且再生率良好，使血液處于高凝狀態，因此容易發生血栓性疾病。本研究還提示LDL-C不僅與IR呈正相關，而且DM患者的LDL-C還明顯高于NDM患者。LDL-C在以IR分組為主效應的比較過程中明顯升高并且它是IR的危險因素。在可能發生DM的人群當中，IR可以先于DM發生，在此過程中患者可能已經存在體內高凝狀態及出現血栓性疾病的傾向。IR的出現與心腦血管疾病的加速發展呈正相關，并能加劇血栓形成、血管損傷、動脈粥樣硬化的斑塊破裂［20-21］。近年來研究［22］也證實了IR是2型DM患者心血管疾病及心血管疾病死亡的獨立危險因子。

綜上所述，2型DM是以IR為根本機制的進行性疾病，IR導致高血糖和多種代謝異常［23］，繼而導致了DM患者心腦血管疾病發病率和病死率的增加。因此在治療中應重視抗凝等相關治療以減少血栓性疾病的發生。本研究發現存在IR的患者無論從凝血的相關指標還是從血小板的相關參數來看，都存在更加明顯的罹患血栓性疾病的風險。在DM以及DM前期的防治過程中，對于可能存在的IR及隨之而來的血液高凝狀態應該予以足夠的重視，并給予適當的治療。同時應注重2型DM患者IR的治療。目前臨床所使用的降糖藥物中，已知噻唑烷二酮類(thiazolidinediones，TZDs)和雙胍類藥物可以起到改善IR，增加胰島素的敏感性。其中TZDs是過氧化物酶體增生物激動受體r的高親和受體，是介導胰島素敏感性效應的核受體家族的成員之一，臨床證明它能夠改善多種代謝異常和心血管疾病危險因素。而二甲雙胍通過改善外周胰島素敏感性等機制使患者受益。因此能夠增加胰島素敏感性的藥物將成為治療DM的基石。

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