治療藥物安全性評價的研究進展

袁 芳（解放軍第59中心醫院藥劑科，云南 開遠 661600）

治療藥物安全性評價的研究進展

袁 芳
（解放軍第59中心醫院藥劑科，云南 開遠 661600）

本文通過對治療藥物安全性評價的概述，闡述了病理毒理學及基因組學在藥物安全性評價中的應用，并分析了我國治療藥物安全性評價的現狀，對未來的治療藥物安全性作以展望。通過對治療藥物安全性評價進展的綜述，旨在表明藥物安全性評價的重要性以及國際一體化的趨勢。

治療藥物；安全性評價；研究進展

藥物安全性評價是指為評價藥物的安全性，在實驗室條件下，用實驗系統進行的各種毒性實驗。藥物的安全性評價對判斷一種藥物能否進入臨床研究，預測臨床研究的風險程度和為臨床研究提供重要的安全性依據起著重要的作用。

由于藥物的不安全使用，致使大量患者病情更加嚴重，甚至死亡。20世紀曾經出現過大量的藥害事件包括30年代美國的“磺胺酏劑”事件，50年代法國的“有機錫中毒”事件，60年代德國的“沙利度胺”反應停事件，70年代日本的“氯碘喹啉”事件等，這些藥害事件引起了國際對治療藥物安全性評價問題的廣泛重視。

藥物的安全性直接關系到人們的生命安全，為了確保治療藥物安全性評價的嚴肅性和科學性，很多國家開始制定治療藥物安全性評價的標準，大大加強了藥物安全性評價規范執行的力度，針對新藥研制過程中的各階段包括臨床前實驗研究、臨床人體實驗研究、新藥批準上市后的不良反應監測等均制定了相應的安全性評價規范。目前，規范化的藥物安全性評價以國際上藥物開發合作以及相互認可對方藥物研究結果為前提。我國食品藥品監督管理局（SFDA）依據我國現階段國情和醫療體系實際情況，制定了治療藥物安全性評價安全的質量標準規范。

藥物安全性評價的目的是提供新藥對人類健康危害程度的科學依據，是評價藥物安全的標準。藥物的安全性、有效性和可控性是藥物的基本性質，無論對于制劑研發還是制劑監管者，藥物的安全性都作為首要考慮的方向和目標。

1 毒性病理學在安全性評價中的應用

傳統意義上的治療藥物安全性的評價中毒性病理學的研究是最為常見的。急毒性實驗、長期毒理學研究實驗、導致畸形實驗和致癌實驗都離不開毒性病理學的檢查診斷，實驗持續周期越長，毒性病理學檢查的結果對藥品安全的檢查越重要[1]。毒性病理學研究主要從器官、組織、細胞、亞細胞、分子層面展開，實驗研究的動物在給予外界試驗條件后，引起的一系列的生物組織形態結構的變化差異，闡明試驗外加條件及因素引起形態學意義上變化的量效關系。分析靶器官、靶部位在變化過程中的致損機制，為藥物安全性評價提供形態學依據和結論。

2 基因組學在治療藥物安全性評價中的應用

安全性評價（包括免疫毒性、神經毒性等的研究）的傳統要求規定：使用整只動物、這種方法雖然有效且比較經典，但是需要的試驗時間較長，耗費才力，物力，且效率低。新藥研發的進程的加速及工業產業化的發展速度，藥物污染物的因素和種類日益增多，傳統的測量藥物安全性的方法和手段已經過時，并面臨淘汰。因此尋找安全性評價藥物的新方法是我們醫藥人首要解決的問題。隨著人類基因組計劃的進行，新的生物學技術為毒理學研究開辟了平臺。其中以DNA微陣列為發展最為迅速的代表，這項技術能夠同時檢測幾千甚至上萬組基因的表達變化，并大規模的分析這種表達情況[2]。因此，基因組學可以更全面的研究藥物的毒理機制，為研究治療藥物的安全性的評價提供新的技術平臺和手段。

2.1 藥物使用安全及藥物毒物作用機制研究

藥物毒性研究要求才用使用大量試驗級別的動物，實驗周期較長，工作量大且繁瑣，但是實驗結果所表現的動物各種生態學的改變和指標結果通常較復雜，不顯著不直接。實際上，毒性對于動物接受組織的正常功能的干擾，就是毒性能夠改變基因數目的結果。與毒性基因的相關表達變化比病理學表現出來的信號更早出現，DNA微陣列所確定動物組織及器官的基因表達，可以講藥物的作用及基因的變化情況全部顯示出來，為了解藥物的作用機制提供更加確切的線索。

毒性反應的預測可以確定藥物對集體的作用機制，也可以進行對動物基因作整體分析。作用機制相近的毒性化合物可以誘導動物器官、組織并產生相似基因表達譜，基因表達模式的不同能夠區別不同作用的化學物質。如何能夠建立足夠多的已知化合物毒性作用信息的數據庫，已成為今后研究的關鍵之處。在開發新化合物的過程中，將基因表達譜和備案的基因指紋相比較，就可以推斷出新藥物和新化合物是否具有與某種基因相似的毒性，以此來判斷并預測化合物的毒性。

2.2 混合物的聯合毒性效應

大多數環境物質都是混合物，而這些化合物可以在機體里彼此作用，從而影響各自的毒性或綜合毒性。混合化學物質與已知的有遺傳性質的毒性物質的基因的表達相互比較就能夠判斷這種化合物的協同及拮抗作用。基因譜圖技術的應用對混合物的毒性應用作分析比較，可以成為研究新的毒理學意義上的研究目標和研究手段[3]。

2.3 探索新生及新合成的生物標志物

生物標志物的研究在毒理學領域成為最熱點的研究課題，是研究毒性與機體作用，及基因表達的手段。借助新型的技術，通過基因的方法可以在規定時間內取得更多與毒性作用物質有關的特征性基因[4]。表達基因存在的差異可以導致病理學變化，提早出現結果，作為生物標志物篩選及作用的候選對象。

2.4 評價的量效關系

研究藥物與有毒物質的量效關系作重要的是藥量，藥物的使用過程中，若果劑量超過規定的使用范圍時，就可能將藥物變成為毒物。因此研究藥物劑量與效果關系是研究藥物安全性的核心和重點問題。由于化合物的作用機制和表達方式的不同，而且，細胞內存在的修復機制與情況不同，使得藥物毒性作用不僅呈現線性關系，也有非線性量效關系[5]。高劑量研究在傳統的毒理學研究中可以避免漏篩選，以此推出低劑量的效應。然而讀物對人體作用往往是低劑量開始、并且長時間積累。因此，傳統的毒理學不能解釋真實的毒性情況。因此可以基因芯片技術在很大程度上及范圍內分析毒性對基因表達的作用情況，找出毒性作用敏感的基因，完善評價模型，就能確定藥物的有效劑量、有毒劑量及合理全給藥范圍等臨床參數，使毒理學研究更科學、準確。

3 我國現階段治療藥物安全性評價的進展

當前，我國從政府監管和技術能源領域及醫療衛生領域對治療藥物的安全性評價的研究都給予支持和鼓勵。然而仍讓存在不少的問題，首先我國藥物的安全性評價研究水平與國際水平存在不小的差距。毒性早起篩選技術和作用技術及手段相對滯后，新技術、新模型與國外水平差異巨大，而且藥物毒理及作用機制研究不深入，評價體系不夠具體和規范，與國外存在一定差距。國內有多家測評機構通過了國家食品藥品監督管理局認證，但是由于發展受限制，有的只達到國內水平，有的甚至面臨淘汰。隨著國際藥物安全性評價研究的外包組織的紛紛成立，其評價標準也趨于全球化、一體化，評價結果的互認已然成為趨勢，而我國在藥物安全性評價研究面臨這巨大挑戰之下，需要組成這個領域的專業學術團體，使學術團隊及人才與其他各國家交流、學習，在藥物的創新層面，我們應該發揮優勢，組建平臺、人才交流、滿足藥物創新的前提和要求，所以我國在各方面都應與世界接軌。

4 未來的治療藥物安全性評價的問題

每種新藥研發的時間大概要至少十年左右，在這其中，多數時間都用于檢測單一成分和單一結構的有效性和安全性的應用，因此如何選擇更好的化合物作為改進藥物的安全性的后期研究是尤為重要的。我們應該更重要的關注可預防的非特異性不良反應，即劑量依賴性或內在毒性。

（1）進入試驗研究的藥物選擇上一定要安全性過關。這樣做的目的有兩個方面：一是要確定有效劑量的毒性限制性，二是考慮及判定這種限制性毒性是否存在可逆性，三是考慮能否通過實驗室檢測出這種限制性毒性。實驗室在篩選化合物的時候，要考慮靶器官、靶組織的耐受程度，更重要的是考慮毒性的分類，因為毒性才是能開啟或關閉靶標的關鍵要素。開啟靶標是由于藥理學因素，而關閉靶標則可能歸因于化學結構[6]。如果能建造模擬病理學意義上的的細胞模型，那么細胞篩選就可以基于細胞自發毒性來完成；細胞類型在內的復雜而綜合的生物系統則決定細胞非自發性毒性的篩選。

（2）細胞篩選和細胞自發性毒性細胞篩選的有點是高通量并且樣品需求量小[7]。細胞篩選有兩種方法：一般篩選方法，即最常用的方法的是單一細胞株的篩選；另一種是利用多細胞株進行篩選的方法。前一種方法能更快的做出選擇，并出現結果。后者利用原代細胞培養模型或更復雜的體外模型。這些功能模型為建立以細胞為基礎的篩選提供了基礎。

（3）能夠預測、檢驗和診斷的標志物。標志物特別是生物標志物可用生化檢測，其檢測方法是抗體技術、顯像成像以及關于基因的標記物[8]。臨床檢測最有效的生物標志物是非侵害性的生物標志物，其應用具有更大的靈活性。在機體受損之前或受損可以逆轉的時候立即監測出化合物毒性是最優的生物標志物。

5 結論

用藥的根本原則是患者服用藥物的效益大于藥物本身存在及產生的風險。但藥物在上市和被批準前，藥物的效益和風險一般盡在小規模的臨床實驗中得以證實，而對于藥物真正的了解和認識往往是在藥物上市并大規模使用以后。因此我國亟需完善治療藥物安全性評價體系，保障公眾的用藥安全，維護國民健康利益，力爭早日使我國的藥物安全性評價研究水平與國際接軌。

[1]莊志雄.毒理基因組學對毒理學發展的影響[J].毒理學雜志,2009,9(2):15-18.

[2]張曉鋒.轉化醫學與轉化毒理學[J].中國毒理學通訊,2010,14(3):13-14.

[3]Lindon JC,Holmes E,Nicholson JK.Metabonomics inpharmaceutical R&D[J].Febs J,2010,274(12):1 140-1 151.

[4]Nicholson JK,Lindon JC.Systems biology-Metabonomics[J]. Nature,2011,455(39):1 054-1 056.

[5]何雪梅,吳左達,張秀蘭,等.藥物非臨床安全性評價研究中原始資料的記錄[J].中國藥科大學學報,2012,33(14):258-259.

[6]和培紅,陳超,王艷紅,等.中藥制劑所致藥物不良反應分析[J].中國新藥雜志,2012,12(3):217-218.

[7]Wang Q,Jiang Y,Wu C,et al.Study of a novel indolin-2-ketone compound Z24 induced hepatotoxicity by NMR-spectroscopy-based metabonomics of rat urine,blood plasma,and liver extracts[J].Toxicol Appl Pharm,2010,215(34):71-82.

[8]王懷沖,何 莉.重視中藥的不良反應提高中藥的安全應用[J].云南中醫藥雜志,2009,26(2):31-34.

（本文編輯 董林）

Research progress of drug safety evaluation

YUAN Fang
(Department of pharmacy,The 59th Central Hospital of PLA,Kaiyuan,Yunnan 661600,China)

Drug;Safety evaluation;Research progress

R95

2012－09－23

袁 芳（1963－），云南省開遠市人，本科，副主任醫師，研究方向：臨床藥學。