我國藥物非臨床研究質量管理規范（GLP）建設的現狀、問題及思考

北京市藥品檢驗所（100035）楊贇昀 胡宇馳 周建平 曹春然 王志斌

GLP是英文Good Laboratory Practice的縮寫，中文直譯為優良實驗室規范。GLP是就實驗室實驗研究從計劃、實驗、監督、記錄到實驗報告等一系列管理而制定的法規性文件，涉及到實驗室工作的所有方面。它主要是針對醫藥、農藥、食品添加劑、化妝品、獸藥等進行的安全性評價實驗而制定的規范。制定GLP的主要目的是嚴格控制化學品安全性評價試驗的各個環節，即嚴格控制可能影響實驗結果準確性的各種主客觀因素，降低實驗誤差，確保實驗結果的真實性。本文所探討的GLP概念是指狹義的GLP，是藥物進行臨床前安全評價試驗的質量管理和保證體系。筆者現將其進行分析、總結如下，以供大家參考。

1 我國GLP推進歷程

我國的GLP起步較晚，1991年才開始醞釀制定GLP規范。1993年為了規范藥品毒理試驗質量監督管理，國家科學技術委員會頒布了《藥品非臨床研究質量管理規定》（試行），此后又相繼印發了《實施指南》（試行）和《執行情況驗收檢查指南》（試行），在一定程度上推動了我國GLP質量體系的建立和發展。

1998年6月，隨著國家藥品監督管理局的成立，包括GLP在內的所有藥品監督管理法規進行了執法主體的轉移。國家藥品監督管理局先后出臺了《藥物非臨床研究質量管理規范》、《藥物非臨床研究質量管理規范檢查辦法（試行）》、《藥物非臨床研究質量管理規范認證管理辦法》等一系列指導性文件。2003年《中華人民共和國藥品管理法》第三十條明確規定藥物的非臨床安全性評價研究機構必須執行藥物非臨床研究質量管理規范，將GLP作為藥物非臨床安全性評價研究機構必須執行的法定要求。2006年國家食品藥品監督管理局（SFDA）發布了關于推進實施《藥物非臨床研究質量管理規范》的通知，自2007年1月起，新藥安全性評價研究強制實施GLP，要求新藥的安全性評價研究必須在通過GLP認證的實驗室進行，標志著我國的GLP建設走向了正軌[1]。

2 我國GLP發展現狀

從2003年首批四家研究機構通過藥物非臨床研究質量管理規范試點檢查起，截止目前國內已經有近五十家研究機構通過了SFDA的GLP檢查，另有多家研究機構也在積極申請SFDA的GLP認證檢查。其中部分研究機構的硬件水平和項目研究水平已達到或接近國際水平，已有中檢所國家藥物安全評價監測中心等數家研究機構順利完成美國FDA GLP檢查，有的機構已完成或開始承擔境外委托的藥物安全性評價研究。

經過近二十年的探索與發展，我國藥物非臨床研究質量管理規范的實施初具規模。軟、硬件設施配備與建設都取得了較大的進步。實驗室設施建設日趨合理，先進設備和儀器的配置日益完善，儀器設備的維護與驗證、供試品分析、人員管理與培訓等薄弱的環節也越來越得到重視。

我國的GLP起步較晚，發展較為迅速，但是在具體的實施過程中還存在著不少的問題，GLP之路依然艱苦而漫長。

3 我國GLP實施中遇到的問題

3.1 人員 GLP實施中最主要、最關鍵的環節是人員。人員GLP意識的培養至關重要。標準操作規程（SOP）的執行、實驗方案的實施、實驗過程的規范操作以及儀器設備的維護保養、動物反應的觀察、實驗數據的記錄、檔案標本的管理等各個方面規范與否，歸根結底都與人員的依從性和執行力密不可分。只有充分理解GLP法規要求，嚴格按照法規規定，認真執行SOP和試驗方案，才能保證研究過程符合GLP要求。此外，嚴謹踏實的科學態度、實事求是的工作作風都是從事GLP的工作人員身上不可或缺的品質。

此外，人員能力和實踐經驗欠缺也是GLP實施中遇到的一大問題。有的機構中從事臨床前毒理評價的并非藥理-毒理學家，有的機構中專題負責人（SD）學歷雖高但相關資歷經驗不足，有的人員管理水平與業務素質與所在崗位不相適應，給GLP工作的規范開展和實施造成了困難，埋下了隱患。GLP的建立是藥物臨床前安全評價實驗資料的真實性、完整性和可靠性的保障。而高水平、高素質的專業實驗人員是藥物臨床前安全評價實驗科學性的保障之一。藥物臨床前安全評價涉及到藥理、毒理、病理、化學分析、統計等多個學科多個領域，需要多方面的專才與通才，因此GLP機構中人員專業的教育培訓和提高也應貫穿于整個職業生涯的始終。

GLP是藥品非臨床研究質量管理規范，包含了一系列的法規文件。因此，GLP法規的培訓也同樣重要。有的機構只注重專業培訓而忽略GLP法規培訓，有的人員甚至不明白GLP是什么內容，用來做什么的，從根本上缺乏對GLP本質的理解，更無法執行GLP。

3.2 實驗設施及設備 完整配套的實驗設施和先進精確的儀器設備是藥物臨床前安全性評價工作順利進行和高質量完成的重要保障。隨著近年來各研究機構在基礎設施建設上投入力度的不斷加大，研究機構中實驗設施布局、工藝、管理流程等各方面日趨完善。但實驗設施的自動化程度的提高，GLP信息化平臺的建立，對實驗設施、信息系統的管理和驗證工作提出了更高的要求。雖然近年來我們對實驗室儀器、設施設備的驗證和維護工作越來越重視，但是各機構的驗證工作完善程度、實施水平參差不齊，個別軟件系統驗證工作，如動物室及其配套設施的溫濕度控制系統的驗證、計算機系統驗證等方面，還剛剛起步。

GLP對儀器設備的管理工作提出了明確的要求，只有達到設計目標、符合實驗室要求、維護良好的儀器設備才可保證產生符合要求的數據。但是目前國內某些研究機構對儀器設備的驗證、檢定和維護工作還不夠重視和深入，工作只停留在表面，儀器設備分類不清，對于何種類型的儀器設備應由何種機構或人員進行計量檢定或校準、驗證、維護工作還不夠明確，對于儀器設備偶發故障時的應急措施還未建立起有效的應急預案和補救措施。

此外，我國的GLP發展還經受著許多外部環境的制約。如對于安全性評價試驗中重要的一環——實驗動物，由于受我國地區間、行業間發展水平的制約，我國的實驗動物發展水平較低，標準化程度不夠，實驗動物飼料、墊料的生產廠家水平參差不齊，從一定程度上影響了我國GLP的實施和發展。

3.3 標準操作規程（SOP） 制訂完善的SOP，嚴格按照SOP執行，是保障GLP實施的一項重要工作。SOP制訂的過程是機構對經驗教訓總結的過程，是對實驗操作要點、難點歸納、概括、提煉的過程，SOP的科學性、實用性、準確性也從一個方面反映了機構的經驗和能力。

目前，有的研究機構中還存在著SOP版本更新、修訂不及時，SOP可操作性不強，甚至使用文獻內容或者用儀器說明書來代替SOP，SOP的制訂、修改、分發、銷毀不完整的記錄，SOP制訂過于粗略或過于繁瑣等一系列問題。此外，SOP在GLP實驗室內應具有強制力和約束力，是實驗室中的“規則”，也是進行監督檢查時的依據，而有的機構偏離和更改SOP比較隨意，并未按照相關的程序進行，記錄也不完善[2]。

3.4 質量保證體系 GLP既是行政法規，也是質量體系。GLP的基本精神就是全面的質量管理，質量保證體系不僅只包括質量保證部門和質量保證人員，機構負責人（FM）、質量保證部門（QAU）、專題負責人（SD），甚至試驗參與人員對實驗研究的質量保證各自負有相應的責任。在質量保證體系中各部門的相互合作、交流與制約非常重要。有的機構中往往存在有FM或SD對QAU的報告未作出及時的回應和答復，或者口頭答復沒有記錄；對QAU已經指出的缺陷問題認識改進不到位，在實驗研究中依然反復出現；QAU自身在管理檢查過程中記錄不到位，對問題整改措施追蹤檢查不足；QAU檢查重點放在了技術審查上，而不是對SOP和實驗方案的符合性、依從性和一致性等情況。

隨著我國GLP機構規模的發展和擴大、合作交流的增多，出現了越來越多的多地點實驗。多地點實驗增加實驗設計的復雜性，加重管理難度，并且對試驗的完整性可能會產生額外的不良影響。然而我們對于這些多地點實驗的現場檢查經驗和重視程度還不夠。機構中往往存在以下問題：未對多地點的管理體系和多重QA程序進行明確說明；各地點之間信息交流運作情況未作詳細說明；多地點實驗的相關SOP不完善，如試驗場所的選擇和監控的SOP、場所之間數據樣本和樣品的傳遞的SOP、多地點QA管理實施工作的SOP等。

4 問題思考

4.1 人才的培養是關鍵 GLP管理的核心是人。在日常中我們既要重視對人員思想素質、道德理念、責任觀念的教育，也應該認識到GLP作為法規的嚴肅性和法律效力。不能單純的依靠人員的自覺性、自律性，而應該建立健全嚴格的監督管理措施、明確的責任劃分，在整個研究過程中強調記錄的證據性和可溯源性。通過各項行之有效的措施切實的提高人員的GLP意識，增強對GLP的依從性[2][3]。

4.2 GLP實驗室建設要合理 硬件設施的保障是GLP的前提和基礎，既不能脫離實際，盲目追求不切實際的設施配備“高標準”、“國際領先”，也不能只做表面文章，應付了事。目前，我國各地區經濟發展還不均衡，有的地方開展GLP實驗還經受著許多外部環境的制約，如實驗動物、設施的供應、飼料墊料、儀器設備維護服務等方面。專業人員梯隊的建設、人才的培養是GLP發展的關鍵，也是目前制約我國GLP發展的突出問題。

此外，發展GLP不能不考慮市場的需求，目前我國新藥研發工作大部分還停留在仿制階段，從而造成國內研發者在安全評價方面不會給予足夠重視，也限制了安評試驗的投入規模，不利于市場發展。而GLP實驗室對實驗設施及設備的要求高，管理、維護費用高，運營成本龐大，若沒有良好的市場運作，GLP實驗室恐難以維持更勿談發展。因此在建設GLP實驗室之前要綜合各方面因素進行全面評估，審慎考慮，避免盲目執行，減少低水平的重復建設，提倡合理發展，因地制宜，優勢互補，資源共享[4][5]。

4.3 開拓國內市場需求 我國GLP的發展前景與我國新藥研發事業密切相關。GLP會為新藥的研發增加助力和支持，同樣，新藥研發事業的蓬勃發展為GLP實驗的開展提供廣闊的市場，而目前我國的新藥研發還停留在仿制階段。由仿制走向創新，改善國內新藥研發的現狀，并非一朝一夕之功。而作為GLP實驗室應立足于自身，提高自身的實驗水平，通過實力來吸引那些真正對自己的產品負責的研發企業；此外，要通過科學管理，在保證質量的前提下，適當的降低運營成本，但是要避免通過“價格戰”陷入惡性的低價競爭[4]。

4.4 中國GLP要與國際接軌 為打破制約我國新藥研發的臨床前數據國際互認的瓶頸，提高我國GLP機構在國際上的競爭力，進一步開拓國際市場，中國GLP與國際接軌勢在必行。我國相關政府部門也為此做出了巨大努力和推動工作。2005年我國被正式認可為OECD-GLP觀察員。如今有計劃申請加入OCED-GLP資料互認體系（MAD）。應該認識到目前中國的GLP機構與國外GLP機構“硬件”上的差距并不是很大；但在人員GLP意識、管理、規范的執行落實等“軟件”方面的差距卻不是短時間內可以消除的。因此，應通過加強GLP管理及技術體系的建設，引進國際通行的技術和管理標準，接受國外GLP檢查、認證，承接境外委托項目，加強國際協作，從而提高我們的“軟實力”，培養與國外機構的競爭能力。

4.5 行政機關加強對GLP的政策扶持與監管力度 GLP是國家行政機關制定的關于實驗室管理的法規。國家行政機關對于實施GLP的研究機構有監督、管理的權力和責任。我國GLP的發展以及GLP走向國際化進程的需要，對我國的GLP行政管理工作提出了更高的要求。

隨著我國GLP的發展，GLP機構的增多、規模的擴大，對GLP機構的動態監管工作需要進一步加強，如對于機構人員和設施的重大變更、影響GLP實施的嚴重事件等。在GLP機構日常監管過程中應采用隨機檢查、誘因檢查、定期檢查多種檢查方式相結合的方式，同時要加強對申辦者、研究者、檢查者的培訓，大力推進我國非臨床藥物安全性評價研究與國際的接軌。加大違反GLP違法行為的處罰力度，樹立GLP法規的嚴肅性和威懾力。雖然中國GLP的前進道路上還充滿了荊棘和坎坷，但是在政府部門、GLP研究機構、制藥企業、GLP從業人員等多方面的共同努力下，我國的GLP建設必將一步向著更高的目標邁進。

總之，制定GLP的主要目的是嚴格控制化學品安全性評價試驗的各個環節，即嚴格控制可能影響實驗結果準確性的各種主客觀因素，降低實驗誤差，確保實驗結果的真實性。