皮貼雌激素在不孕癥治療中的應用

張榮環 張令浩 宋堅紅 孫大文 顧一村

（1.上海市天倫醫院婦產科 上海 200434；2.第二軍醫大學長征醫院婦產科 上海 200003；3.上海市楊浦區中心醫院婦產科 上海 200090；4.上海市盧灣區中心醫院婦產科 上海 200020；5.上海市黃浦區中心醫院婦產科 上海 200002）

雌激素已廣泛地應用于更年期及絕經期女性，通過激素替代治療（hormone replacement therapy, HRT）緩解更年期癥狀，預防骨質疏松[1]。隨著雌激素的廣泛應用，在生殖醫學領域，已有初步報道雌激素具有促進子宮內膜生長、促進卵泡發育成熟、改善宮頸黏液性狀的效果[2-3]，將其應用于治療不孕癥成為可能。我們自2005年7月至2011年12月，對898例不孕癥患者進行了多中心診治觀察，取得了較好的效果，現報道如下。

1 材料和方法

1.1 材料

德國默克公司生產的第三代無色透明半水合雌二醇基質型貼劑，即松奇25貼劑（Fem-7，皮貼雌激素），劑量1.5 mg/貼，活性成分（17β-雌二醇）穩定釋放50 μg/24 h，作用時間7 d。

1.2 研究對象和方法

不孕癥門診入選患者898例，實驗組449例，對照組449例。其中上海天倫醫院442例，上海市楊浦區中心醫院132例，上海市黃浦區中心醫院216例，上海市盧灣區中心醫院108例。均診斷為不孕癥，需補充外源性雌激素又無應用雌激素的禁忌癥的疾病：如排除子宮肌瘤、子宮內膜異位癥等；子宮內膜經檢測均小于8 mm。實施方法：①于月經周期的第5 d開始應用，將皮貼雌激素貼于下腹兩側，即2貼/次。視月經周期時間及卵泡發育狀況，連用1～3周，子宮內膜能夠達到8 mm以上為有效。以8～12 mm效果為佳。以改善宮頸黏液性狀，至基礎體溫（BBT）上升排卵止。②于性交后試驗（PCT）檢測前2～7 d應用，每例2貼。③配合克羅米芬應用，周期第5天開始應用，每次2貼，1～2次。④子宮內膜較薄，B超下小于8 mm（黃體功能不全）患者中的應用449例。⑤配合人絕經期促性腺激素（HMG）的使用。⑥貼片停用時間：注射促排卵藥物后3 d。不受時間長短的影響。

1.3 觀察內容

①雌激素水平的變化：于月經第5天開始應用，測定皮貼雌激素應用前及應用后4、8、12、24、48 h血漿雌二醇（E2）水平，在上海市南洋放免檢測中心采用化學發光法進行檢測。②宮頸黏液的變化：觀察并記錄用藥前后宮頸黏液評分（采用Insler評分法），由4項12分組成，包括宮頸黏液量、黏液拉絲長度、宮頸口大小、宮頸黏液羊齒狀結晶（電吹風吹干后鏡檢）等，記錄用藥后24、48、72、96、120 h變化值。③ 子宮內膜厚度的變化：分別于用藥前及用藥后48、72、96、120 h，采用陰道超聲觀察子宮內膜厚度。④對HMG加快卵泡發育的影響。HMG規范用藥：HMG 150 U，肌內注射，月經周期第5、6、7、9、11天，每日1次，于第5天開始應用皮貼雌激素至排卵、BBT上升止。卵泡的發育狀況由陰超來檢測并記錄，記錄時間為用藥前、用藥后48、72、96、120 h。⑤使用過程中注意事項： 3例出現皮貼處輕度皮疹，不影響使用，可適當更新部位而緩解；5例出現皮貼處瘙癢，均較輕，無需處理，取下后自行消失。

1.4 統計學處理

采用SPSS 8.0統計學軟件進行分析，組間比較采用t檢驗。

2 結果

2.1 用藥前后雌激素水平的變化

臨床觀察4項結果，記錄如下：皮貼雌激素通過皮膚進入血液循環，臨床觀察實驗組449例，2 940次血清中用藥前及用藥后4、8、12、24、48 h血清E2（pg/ml）測定結果見表1。

表1 血清E2（pg/ml）

2.2 用藥前后宮頸黏液性狀及Insler評分的變化

皮貼雌激素應用后宮頸黏液性狀的變化主要有：黏液變稀薄，量增多，拉絲長度增加，宮口逐漸開大，羊齒狀結晶變粗大。用藥前及用藥后24、48、72、96、120 h宮頸黏液Insler評分結果見表2。顯示用藥后Insler評分較用藥前顯著增加，有統計學意義（P＜0.01）。

表2 Insler評分情況

2.3 子宮內膜厚度改變

實驗組 449例均有子宮內膜生長增厚。用藥前及用藥后24、48、72、96、120 h陰道超聲檢測的子宮內膜厚度結果見表3。兩組比較具有顯著差異（P＜0.01）。

表3 子宮內膜厚度（mm）

2.4 對超促排卵患者卵泡發育的影響

在超促排卵患者中應用皮貼雌激素前及應用后24、48、72、96、120 h陰道超聲監測卵泡發育均良好（表4）。兩組比較具有顯著差異，有統計學意義（P＜0.01）。

表4 卵泡發育情況（mm）

2.5 妊娠率

449例應用皮貼雌激素患者中，觀察周期數461個，臨床妊娠175例，妊娠率39%，周期妊娠率為37.9%，對照組的周期妊娠率為15%。

3 討論

3.1 月經周期中雌激素變化與宮頸黏液分泌、子宮內膜的厚度及卵泡發育的相互關系與影響

月經周期的形成與調節是下丘腦-腦垂體-卵巢軸系統通過神經內分泌活動實現的。月經期，促卵泡素（FSH）緩慢上升，新卵泡開始生長發育，促黃體生成素（LH）的上升比FSH晚1～2 d，在少量LH的協同下，使卵泡分泌雌激素E2，在E2的作用下，子宮內膜發生增殖期變化，內膜增厚，宮頸黏液分泌量也增加，黏液中的氯化鈉成分不斷提高，吸收水分增加，黏液變稀薄而透明，有利于精子穿透，并提高精子的能量，延長精子滯留時間。隨著卵泡發育成熟，E2量逐漸增加，在卵泡后半期繼續上升至LH峰前1～2 d達高峰，為排卵做準備，此時，宮口開張，宮頸黏液最為稀薄，量最多，拉絲延長最有利于精子穿透。E2高峰出現反映卵泡發育成熟。對下丘腦產生正反饋作用，使中樞神經系統釋放GnRH，作用于垂體，釋放大量LH，出現峰值，FSH分泌亦增加，出現低峰，大量的LH分泌及FSH升高是成熟卵泡排卵的啟動信號。排卵后黃體開始形成，E2下降，黃體分泌孕激素及雌激素，E2出現第二個高峰，子宮內膜繼續增厚，呈分泌期變化，有利于受精卵著床發育。

雌激素通常主要由卵巢、其次為胎盤及腎上腺皮質分泌，臨床上多用雌二醇（E2），其作用強，吸收快，但效果短暫，酯化后可延長作用時間。皮貼雌激素為半合成水化雌激素，由卵巢雌激素衍生而來，吸收快，應用4～8 h后即可達到血藥峰值，作用持久可達7 d，取后藥效明顯減退，24 h恢復用藥前濃度，無肝臟首過效應，不經過肝臟代謝，不損害肝功能，使用方便，不良反應小，在生殖醫學及激素替代治療中起著良好的作用，促進生殖器官生長發育，促進子宮內膜增殖。對丘腦下部及垂體的作用，能起正負反饋作用，小劑量連續應用起興奮作用，使分泌促性腺素，增進卵巢功能恢復；大劑量則抑制卵泡發育及排卵，但卵巢中如有即將成熟的卵泡，在月經中期使用次大劑量雌激素，可能興奮丘腦下部“周期中樞”使LH出現高峰，誘發排卵，大多數生育年齡婦女，其卵泡發育產生的E2，足以使CM分泌，EM增厚利于受孕，少數卵巢功能欠佳患者，需用外源性雌激素或超促排卵才能受孕。

3.2 皮貼雌激素在HRT與生殖醫學中的應用不同之處

HRT是為女性因卵巢功能衰退，性激素不足所影響的健康問題而采用的臨床醫療措施[1]，使用后常可使其血清FSH下降。其體內雌激素則完全靠外源性供給，循環中E2保持在穩定水平。而在生殖醫學中在正常卵巢生理功能的條件下，通過皮貼雌激素使E2增加，產生E2及LH峰值，產生排卵。其FSH略有增加，而E2則有明顯升高。即具有外源性補充，更有其本身卵巢的產生。皮貼雌激素通過皮膚進入血液循環，沒有經過肝臟代謝，活性成份經貼劑釋放，血清水平在一個比口服的藥劑量小的條件下保持恒定，除少數個別處有皮疹瘙癢外，均無異常反應[4-6]。

3.3 皮貼雌激素的適用范圍

①PCT檢查前，為促進宮頸黏液增加，提前2～3 d使用，有明顯改善黏液量的作用，使宮頸黏液量增多變稀薄，有利于精子穿透。本研究有20例僅通過PCT試驗就懷孕了。②配合克羅米芬治療：應用克羅米芬的患者往往因其抗雌激素特性使宮頸黏液減少變黏稠，子宮內膜較薄不利于受孕，應用皮貼雌激素，可改善其宮頸黏液及子宮內膜情況。③黃體功能不全：卵巢功能不足，EM較薄，應用雌激素刺激促性腺素分泌，促進卵巢功能恢復，可配合使用，使EM增厚，有利于孕卵著床，增加受孕機會。④用藥物超促排卵（SO）：對卵泡生長緩慢者，同時應用皮貼雌激素，可使其卵泡生長加快，有利于排卵。⑤不孕癥治療中雌激素的應用：原則上雌激素應在卵泡期應用。

4 結語

根據本研究對449例不孕癥患者診治中應用皮貼雌激素的初步觀察，筆者認為皮貼雌激素對于改善宮頸黏液性狀、促進子宮內膜增殖、促使卵泡發育及排卵方面是有價值的，其臨床應用的重要性尚需對更多患者的觀察及更大數據的積累。在應用HMG治療不孕癥中，同時應用皮貼雌激素，有利于宮頸黏液的改善，促使子宮內膜生長，單用HMG卵泡發育效果不理想的，同一周期或下一周期同時應用皮貼雌激素，促使卵泡發育成熟，減少HMG卵泡發育用量，增加妊娠率。總之，皮貼雌激素在生殖醫學中的應用還在不斷地探索中。

參考文獻

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