三管齊下降“靜魔”“小科”輩出大成果

■ 肇暉

有人將骨質(zhì)疏松癥比喻成“寂靜殺手”，因為在發(fā)生骨折前可以沒有疼痛或其他癥狀，然而它已經(jīng)悄聲無息地在人體內(nèi)逐漸發(fā)展，直到發(fā)生了脊柱、髓部和腕部的骨折才被察覺。這位“靜魔”卻對我們的身體有著巨大的殺傷力，作為一種全身性的疾病，它會導(dǎo)致骨量減少、骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)遭到破壞，導(dǎo)致骨頭“變脆”，容易發(fā)生骨折。

然而“魔高一尺，道高一丈”，骨質(zhì)疏松癥悄然來襲固然可怕，但因我們身邊有許多可愛可敬的醫(yī)生，在他們的幫助下病魔也難再猖狂。在上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院（以下簡稱“六院”）骨質(zhì)疏松與骨病專科就有這樣一個團(tuán)隊，它僅擁有6位醫(yī)生和4位技師，卻每年承擔(dān)著7萬余人次的門診量，同時在科主任章振林教授的帶領(lǐng)下，孜孜不倦進(jìn)行科研，以骨質(zhì)疏松和單基因骨病遺傳機(jī)制為主要研究方向，近年獲得8項國家自然科學(xué)基金資助，累計發(fā)表SCI論文60余篇。2012年是豐收的一年，發(fā)表SCI論文16篇，其中單篇影響因子最高為10.6，并獲得上海市科技進(jìn)步一等獎。

勤奮刻苦醫(yī)技精

骨質(zhì)疏松與骨病專科是誕生于內(nèi)分泌科和骨科之后的一個“子科”，嚴(yán)格來說屬于內(nèi)分泌代謝病學(xué)（三級學(xué)科）的分支，屬于代謝性骨病范疇，又與骨科不無關(guān)聯(lián)，可以看做是骨病的“內(nèi)科”，屬于四級學(xué)科。因為無論是骨的代謝性疾病還是骨外傷，都屬骨病，骨質(zhì)疏松與骨病專科和傳統(tǒng)骨科的最大區(qū)別是前者更多采用藥物等內(nèi)科治療手段，而后者多采用手術(shù)等外科治療方法。1993年，時任六院副院長的內(nèi)分泌專家黃琪仁教授、時任院長的骨科專家林發(fā)雄教授和核醫(yī)學(xué)專家馬寄曉教授等幾位專家高瞻遠(yuǎn)矚，意識到了骨質(zhì)疏松防治的重要性，開創(chuàng)國內(nèi)骨質(zhì)疏松癥專科治療之先河，在六院創(chuàng)建了獨(dú)立科室——骨質(zhì)疏松防治中心。

20年來，在與病魔不斷做斗爭的同時，經(jīng)過兩代人的不懈奮斗，骨質(zhì)疏松防治中心取得了長足進(jìn)步，在骨質(zhì)疏松和其他代謝性骨病診治方面積累了豐富的經(jīng)驗，同時為滿足大量骨骼發(fā)育方面的疾病患者的就診，2005年將該科室更名為骨質(zhì)疏松和骨病專科，成為真正意義上的“骨內(nèi)科”。六院幾代領(lǐng)導(dǎo)特別重視和關(guān)心該學(xué)科，雖然是四級學(xué)科，但是科室獨(dú)立建制，享受其他三級學(xué)科一樣的地位，大大促進(jìn)了該學(xué)科的發(fā)展。

科室是國內(nèi)最早引進(jìn)雙能X線骨密度檢測儀單位之一，目前擁有三臺儀器，開展骨密度標(biāo)準(zhǔn)化檢測，每月檢測1 300例，建立了近20萬人骨密度數(shù)據(jù)庫，并建立了上海市健康人群骨密度參考值，以及骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)參考范圍，為臨床骨質(zhì)疏松診斷、鑒別診斷和隨訪提供了“金標(biāo)準(zhǔn)”。同時，科室建立了骨質(zhì)疏松規(guī)范化診治和隨訪流程，與社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心開展雙向轉(zhuǎn)診等，這些措施不但節(jié)省了患者的醫(yī)療費(fèi)用，而且保證了長期治療率，贏得業(yè)內(nèi)同行和患者的廣泛贊譽(yù)。

該科除處理常見疾病骨質(zhì)疏松外，對于少見或罕見代謝性骨病的診治，居國內(nèi)領(lǐng)先。由于開展分子診斷檢測，顯著提高了疑難骨病的確診率，在國內(nèi)首報了基因突變導(dǎo)致的多種骨病。例如，報道了由RANK基因突變導(dǎo)致的早發(fā)性畸形性骨炎，為國際上第2個家系病例；VCP基因突變導(dǎo)致的罕見畸形性骨病伴肌病綜合征家系；CLCN7基因?qū)е碌某Ｈ旧w顯性骨硬化癥2型等。

臨床與科研密切結(jié)合

依賴大量的臨床資源，該科以復(fù)雜疾病骨質(zhì)疏松遺傳機(jī)制和單基因遺傳骨病的分子機(jī)制為研究方向，開展大量科研工作。

建立了迄今國內(nèi)外最大樣本量漢族人群峰值骨密度和骨質(zhì)疏松遺傳家系資源庫，報道了重要候選基因遺傳變異與男、女性低峰值骨密度、骨質(zhì)疏松以及骨質(zhì)疏松性骨折的相關(guān)性，分析了國人骨質(zhì)疏松遺傳背景及其特征，對臨床早期發(fā)現(xiàn)低峰值骨量、骨質(zhì)疏松以及骨質(zhì)疏松性骨折易感人群提供了有效的分子遺傳學(xué)檢測手段，為建立高危人群早期預(yù)測因子和及早開展干預(yù)提供了重要依據(jù)。

同時，率先在國內(nèi)開展骨質(zhì)疏松藥物療效差異與候選基因遺傳變異的研究，研究目標(biāo)是根據(jù)不同基因型為臨床選擇骨質(zhì)疏松藥物、實(shí)施個體化用藥措施提供必要依據(jù)。

此外，建立了近600家包括成骨不全、低磷性佝僂病/骨軟化癥、骨硬化癥、畸形性骨炎、先天性脊柱干骺發(fā)育不良、顱鎖骨發(fā)育不全、骨纖維結(jié)構(gòu)發(fā)育不全和晚發(fā)性脊柱骨骺發(fā)育不良伴進(jìn)行性骨關(guān)節(jié)病等30多種單基因骨病家系庫，開展了致病基因克隆與突變篩查，建立了單基因骨病家系庫及診治標(biāo)準(zhǔn)和流程，構(gòu)建了成骨不全和骨硬化癥的致病基因突變譜，大大提高了對疑難骨病的確診率，而且實(shí)施了遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷等，通過阻止出生缺陷，以切實(shí)降低這些遺傳性骨病的發(fā)病。

這其中最引人矚目的是在國際上首次提出原發(fā)性厚皮性骨膜病的病因?qū)W基礎(chǔ)，并發(fā)現(xiàn)了對癥的治療方法。原發(fā)性厚皮性骨膜病是一種罕見的遺傳病，通常以常染色體隱性遺傳，青春期發(fā)病，以皮膚增厚、面容丑陋、杵狀指、骨膜顯著硬化為特征。2008年，英國學(xué)者證實(shí)了前列腺素E2（PGE2）水平增高是發(fā)病原因，且發(fā)現(xiàn)了降解PGE2的酶HPGD基因突變導(dǎo)致此病，并一直認(rèn)為該基因突變是唯一病因。

據(jù)章振林教授介紹，他們在3個家系年輕患者中并沒有發(fā)現(xiàn)HPGD基因突變，而且患者癥狀相對較重。科研人員大膽推測，該病另有致病基因突變可能。通過近2年時間的潛心研究，他們首先利用先進(jìn)的外顯子測序技術(shù)，對1例近親結(jié)婚所生的男性患者進(jìn)行篩查，從海量的基因變異數(shù)據(jù)庫中，敏銳捕捉到轉(zhuǎn)運(yùn)PGE2的SLCO2A1基因突變，并在另外2個非近親婚配家系患者中得到驗證：該基因編碼蛋白是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外PGE2轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵，它的突變會導(dǎo)致蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)PGE2功能下降。同時發(fā)現(xiàn)臨床可以對這類患者使用環(huán)氧合酶2抑制劑（降低PGE2的合成）治療厚皮性骨膜病，使癥狀得到顯著控制。研究論文發(fā)表在頂級遺傳學(xué)雜志《American Journal of Human Genetics》（影響因子為10.6）,該論文發(fā)表次日，章振林教授即收到了SLCO2A1基因的發(fā)現(xiàn)者——美國艾伯特愛因斯坦醫(yī)學(xué)院Victor Schuster教授（1995年首先在《科學(xué)》雜志上報告SLCO2A1基因及其功能）的祝賀郵件：“閱讀你的文章我非常高興，我等了16年才看到SLCO2A1基因突變聯(lián)系了人類的疾病。”

這幾年在科主任章教授的帶領(lǐng)下，科室的科研工作和人才培養(yǎng)頻結(jié)碩果：發(fā)表SCI論文60余篇，主要發(fā)表在遺傳學(xué)和內(nèi)分泌學(xué)權(quán)威雜志，包括《American Journal of Human Genetics》、《Journal of Bone and Mineral Research》、《Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism》、《Osteoporosis International》、《Bone》等。獲得國家自然科學(xué)基金面上項目5項、青年基金項目3項，可喜的是每位年輕醫(yī)生均獲得國家自然科學(xué)基金項目，而且岳華博士于2011年獲得上海市科委啟明星項目資助。章振林教授于2008年入選上海市科委優(yōu)秀學(xué)科帶頭人、2011年獲上海市衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀學(xué)科帶頭人、2012年獲上海市領(lǐng)軍人才。該科獨(dú)立完成的項目于2007年獲上海市科技進(jìn)步三等獎、2012年獲上海市科技進(jìn)步一等獎。

治病救人溫情深

筆者在采訪過程中發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松與骨病專科跟其它科室很大不同的一個特點(diǎn)——患者普遍以老年人居多，這其實(shí)也反映出代謝性骨病的患病人群年齡特點(diǎn)，每天面對著二百多位這樣的病人，對醫(yī)生的溝通表達(dá)能力提出了很高要求。而談到與病人相處，大家最佩服的還是科主任章振林教授，“章教授對待病人的態(tài)度非常熱情，遇到一些經(jīng)濟(jì)有困難的病人，他經(jīng)常會幫他們免去掛號費(fèi)，盡量幫助病人申請免費(fèi)做骨密度檢測或使用藥品，甚至有時還會自己掏錢給病人打車回家。”

曾經(jīng)有一位來自安徽的患病多年的骨質(zhì)疏松女患者，11年前覺得關(guān)節(jié)疼痛行走艱難，心神不安的她開始在當(dāng)?shù)厮奶幫夺t(yī)，但每次都是滿心希望地去卻失望痛苦地回。后來經(jīng)過網(wǎng)上搜索，她知道了章振林教授，帶著最后的希望從老家慕名而來。簡要介紹了自己的病情和治療經(jīng)歷后，章教授確診是低磷性骨軟化癥，給了她3個月的治療方案，作為一個初診病人，只有當(dāng)醫(yī)生了解她的病情后才能拿出合理方案，章教授的果斷自信讓她立刻感覺到這就是中國優(yōu)秀的骨病專家！然而按照章教授的醫(yī)囑服藥三周后，突如其來的雙膝劇烈疼痛又使她無法忍受，甚至懷疑是否藥量不足。不安的她試著用手機(jī)給章教授發(fā)短信詢問是否要增加藥量，沒想到章教授很快就回復(fù)了她：“不用增量，觀察兩周再說”。過了一周，疼痛果然逐漸消失。她發(fā)自內(nèi)心地贊嘆：“章教授果然醫(yī)術(shù)高明！”

壓力與樂趣并存

除了主持科里的日常工作，章振林教授還兼任六院骨代謝病和遺傳研究室主任、交通大學(xué)博士生導(dǎo)師、中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會副主任委員、上海醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松專科分會主任委員，同時擔(dān)任了《中國藥理學(xué)報》(SCI收錄)、《中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志》和《中國實(shí)用內(nèi)科雜志》的編委，《上海醫(yī)學(xué)》雜志常務(wù)編委，承擔(dān)著大量的門診、教學(xué)、科研和行政管理任務(wù)，章教授幾乎是沒有休息時間的，晚上和周末的時間也大多被閱讀資料、撰寫論文所占據(jù)，可是不管科里的醫(yī)生多晚發(fā)郵件給他，總會發(fā)現(xiàn)過不了多久就會收到章教授的回復(fù)。

跟許多醫(yī)院科室的辦公室相似，在骨質(zhì)疏松與骨病專科的走廊墻面上有幾塊樸素的黑板，上面不僅張貼著最新的會議培訓(xùn)通知和業(yè)務(wù)簡訊，還有一塊“地盤”格外引人注目，大大的一行字“2013年度發(fā)表SCI論文”讓人頓感壓力，在它下面已經(jīng)密密麻麻地掛滿了10篇文章，旁邊還有很大一塊空白在等待科里每位醫(yī)生努力用富有前沿學(xué)術(shù)觀點(diǎn)的SCI論文去充實(shí)。在一串串臨床、科研的指標(biāo)壓力下，筆者本以為科里的醫(yī)生會覺得“壓力山大”，卻沒想到大家對章教授的評價是“仁政的典范”，指標(biāo)壓力固然存在，但因為章教授對待同事一視同仁、沒有架子，與科里的醫(yī)生總是站在一起，及時討論和制定計劃，與大家一起實(shí)現(xiàn)各種指標(biāo)，所以大家覺得章教授既是幫助他們解決問題的良師，更是與大家共同奮斗的戰(zhàn)友，跟著他一起工作，即使辛苦也充滿樂趣與收獲。