脫氧雪腐鐮刀菌烯醇毒理作用研究進展

伍力，尹杰，馮澤猛，何流琴，崔志杰，李鐵軍，印遇龍

中國科學院亞熱帶農業生態研究所中國科學院亞熱帶農業生態過程重點實驗室湖南省畜禽健康養殖工程技術中心農業部

中南動物營養與飼料科學觀測實驗站，長沙410125

脫氧雪腐鐮刀菌烯醇(deoxynivalenol，DON)又名嘔吐毒素，是由鐮刀菌產生的一種有毒次級代謝產物。谷類作物在生長、收割、倉儲、加工、運輸、銷售等諸多環節均可能發生霉變，因此，DON廣泛存在于受霉菌污染的小麥、大麥、玉米以及它們的加工產品如面包、餅干等點心中。DON的大量攝入，會引起急性中毒癥狀;僅攝食少量DON，也會導致畜禽攝食能力下降、消化代謝紊亂、生長發育受阻、免疫功能異常、生產性能下降等一系列負面效應［1-2］。聯合國糧農組織(FAO)和世界衛生組織(WHO)等，對DON所引起的食品安全問題高度重視，已將其列入了國際研究的優先地位。近年來，隨著研究的推進，人們對DON的認識和理解進一步深入，下文將對近幾年新的研究成果進行系統論述。

1 DON的代謝

DON在體內吸收迅速，并分布于全身各組織當中。DON可在口服15 min內誘導肝臟第一和第二階段生物轉化酶的產生［3］，但并不通過細胞色素P450途徑代謝［4］。DON的代謝去路可分為兩部分，一部分DON在肝臟與葡萄糖醛酸發生共扼，以原型或共扼化合物形式從尿中排泄;另一部分DON主要由腸道微生物通過去環氧化反應產生去環氧化合物DOM-l由糞中排出，此過程不經過肝臟和其他組織的轉化［5］。Pestka 等［6］檢測了暴露于 25 mg·kg-1(以體質量計)DON的B6C3F1小鼠24 h內各組織代謝情況。結果表明，口服30 min內血液DON濃度即達峰值，8 h之后僅剩5%。其他組織的代謝動力學特征與血液類似，只是到達峰濃度的速度有所不同，快慢順序依次為肝臟＞血液＞腎臟＞脾臟＞心臟＞大腦。不僅如此，DON的清除速度也相當快，給大鼠口服放射性標記的［14C］-DON 10 mg·kg-1(以體質量計)，96 h后機體僅存攝入劑量的0．15%［7］。DON的代謝動力學模式符合雙曲分布(t1/2α =0．36 h，t1/2β =7．62 h)，即 0．36 h 時到達峰值，然后經歷一個快速的消除階段，半衰期為7．62 h，最終是一個相對緩慢的清除過程［8］。Yordanova等［9］給小鼠口服 25 mg·kg-1(以體質量計)的 DON 24 h后，除腎臟外其他組織無DON殘留。大量研究表明，DON不會在任何種屬的動物體內蓄積，因此不必擔心DON引發的畜產品(肉、蛋、奶)食品安全問題。

2 DON的毒理作用機制

DON具有很強的細胞毒性，Cossette等［10］研究發現，DON能抑制豌豆、綠豆、紫云英籽和油菜籽的萌芽能力，降低植物細胞膜上的ATP酶活性，使質膜通透性增加，電解質外滲，質膜破裂，原生質外逸，抑制呼吸作用。在人和動物方面，王會艷等［11］報道DON能夠影響細胞周期的分布，抑制細胞進入S期，使細胞阻停滯在G0/G1期，具有明顯的抗增殖作用。李月紅等［12］通過超微結構觀察可見，DON處理組小鼠胸腺部分細胞出現核染色質固縮凝聚、胞芽等細胞凋亡的超微結構特征表現。凋亡信號常發生在生長較快的細胞如淋巴細胞、胸腺細胞、脾細胞、骨髓造血細胞以及癌細胞中［13］。

DON的毒理作用機制可總結為:DON第9位分子官能團在代謝過程中由羥基生成了酯類，與細胞核糖體結合，通過切斷某些肽鍵和肽鏈從而破壞核糖體功能結構，干擾了核糖體60s亞基的肽基轉移酶活性中心，最終抑制了蛋白質合成的起始、延伸和終止反應［14］。同時，該“核糖體中毒性應激反應”降低了p38和細胞外調節蛋白激酶(ERK)活性，誘導抑癌基因p53和轉錄因子c-Jun磷酸化，并進一步使絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸化。從而使下游一系列信號分子如IL-1β、IL-6、TNF-α等致炎細胞因子大量表達［15］，產生超負荷的氧化應激效應，刺激核內的轉錄因子如 c-fos、c-Jun、Elk-1、c-myc和ATF-2等磷酸化，從而參與細胞增值與分化的調控，以凋亡的方式促使細胞死亡［16］。目前已有研究表明，ERK、JNK1/2和p38等3條信號通路都參與了DON激活的MAPK的過程［17］，其中雙鏈RNA蛋白激酶(RNA-activated protein kinase，PKR)和造血細胞激酶(Haematopoietic cell kinase，HcK)2個上游酶的激活起到關鍵的調控作用［18］。

最新研究表明，DON可引起線粒體細胞凋亡基因Bax的易位和細胞色素C的釋放［19］;p53的抑制劑PFT-α能夠顯著抑制DON誘導的caspase-3活化［20］。由此可知，除了MAPK途徑，線粒體途徑也許是DON介導的另一個凋亡途徑:通過釋放細胞色素C激活caspase-9凋亡啟動分子，再激活caspase-3凋亡作用分子，引起細胞凋亡。不僅如此，DON還可使線粒體跨膜能力下降，釋放大量的O-2·，同時引起線粒體膜兩側的離子失去平衡，線粒體外膜發生破裂等，以改變線粒體膜通透性轉換孔道(PTP)的開閉狀態的方式介導細胞凋亡［21］。

3 DON毒素對機體的影響

DON的毒理作用，歸根結底是DON與真核細胞核糖體60s亞基上的酞酰基轉移酶結合，同時引起MAPK磷酸化和線粒體應激反應，通過(1)抑制蛋白質等大分子合成影響細胞增殖、分化;(2)產生過量的炎癥反應和氧化應激介導細胞程序性死亡等途徑，對機體不同靶器官產生廣泛的毒害作用。DON對機體具有多種毒性作用，本文主要從消化系統、免疫系統和生殖系統等3個方面做一綜述。

3．1 DON對腸道粘膜吸收和屏障功能的影響

當人或動物攝入霉變飼料時，胃腸道首先暴露，并成為DON攻擊的第一靶標。DON在腸道中主要通過旁細胞途徑，在小腸上端以被動擴散的方式被快速吸收，且很難達到飽和［22］。DON對消化系統的影響首先表現在抑制營養物質的吸收方面。Sergeev 等［23］發現，每日以10 mg·kg-1(以體質量計)DON灌胃大鼠，7 d后血中鈣、堿性磷酸酶活力下降，小腸對鈣吸收減少。Maresca等［24］在研究DON對人腸上皮細胞株HT-29-D4吸收功能的影響時發現，10 mmol·L-1的DON可選擇性地調節腸上皮細胞轉運載體的活性，其中 Na+-葡糖共轉運載體(SGLT1)被抑制50%，D-果糖轉運載體(GLUT5)被抑制42%，主動和被動吸收的L-絲氨酸轉運載體分別被抑制30%和38%;而軟脂酸鹽轉運載體活性卻增加了35%，對膽固醇的吸收無影響。這種作用效果可被放線菌酮(蛋白合成抑制劑)和脫氧膽酸(細胞凋亡誘導劑)復制，表明DON可能是通過抑制轉運蛋白合成和誘導細胞凋亡影響腸上皮細胞的養分吸收的。但目前仍不清楚DON影響腸特殊轉運途徑主要是通過改變RNA轉錄水平、蛋白質水平或者兩者皆有。

其次，DON可損傷腸上皮細胞并最終影響物質沉積。Maresca等［24］研究表明，DON能夠顯著地降低小腸絨毛高度，減少小腸的吸收面積。Awad等［25］發現DON暴露能使胃腸道內皮細胞和責門竇潰瘍和細胞浸潤，小腸未成熟隱窩細胞壞死，粘膜細胞浸潤。上述結果表明，低劑量的DON入侵機體使腸道完整性與組織形態受到破壞，干擾腸上皮細胞的正常結構和功能分化。DON對腸道的損傷也呈時間依賴性，通過對4～5周齡仔豬空腸進行離體培養，發現隨著時間的延長，腸絨毛出現扁平與融合等現象，并伴隨腸細胞壞死與固有膜水腫等病理癥［26］。DON作為兩性(親水親脂)分子，可通過與細胞膜作用，加速自由基的產生和損害抗氧化系統來加速脂肪的過氧化反應［27］，這可能是誘導腸上皮粘膜結構發生變化的原因之一。Kouadio等［28］以10μmol的DON成功誘導了Caco-2細胞膜的脂質過氧化反應。Diesing等［29］以濃度為4 000 ng·mL-1的DON培養豬腸道上皮細胞(IPEC)時發現，腸道上皮細胞跨膜電阻(TEER)顯著下降，腸道上皮細胞層極化，細胞通透性增強。TEER的下降可能是DON導致了跨細胞離子的滲透性、細胞膜等離子通道或等離子泵的改變或是單層上皮細胞的死亡等。Pinton 等［30］用濃度為 2 000 ng·mL-1的 DON 培養豬腸上皮細胞時發現，腸道緊密連接蛋白ZO-1的表達受到顯著地抑制，且抑制效果能持續21 d。腸道屏障功能異常易引起腸道病原物的入侵，進而影響腸道微菌群。Waché等［31］給豬飼喂了DON污染日糧后發現，排泄物中好氧嗜溫細菌和厭氧嗜亞硫酸鹽細菌的數量發生變化。這表明，DON能夠影響腸道微生物區系的多態性，改變腸道微生物的組成、數量及分布等。

最新研究表明，慢性DON暴露可抑制腸道合成和釋放生長激素(GH)，從而影響了機體對營養物質的利用效率，造成生長抑制［32］。Amuzie 等［33］對4周齡的小鼠飼喂DON(20 mg·kg-1)8周后，發現DON對GH軸分泌的抑制效應與肝臟中的胰島素樣生長因子酸不穩定亞單位(IGFALS)和胰島素樣生長因子1(IGF1)的表達下調呈正相關。DON可能是通過抑制了IGFALS和IGFI的生成，從而使GH 軸的分泌紊亂［32］。

3．2 DON對免疫系統免疫調節和抗病能力的影響

DON對其最敏感的動物豬免疫系統影響的無作用劑量(NOAEL)是0．95 mg·kg-1(以每日飼糧干質量計)［34］。低劑量的DON暴露能一定程度上增強機體對特定病原的抵抗力，這與機體正常免疫調節機制有關。DON通過引起核糖體應激反應，激活MAPKs途徑，抑制阻遏蛋白，刺激輔助性T細胞，激活巨噬細胞和T細胞［35］。DON亦能夠誘導NF-κB的激活，觸發炎癥反應，從而選擇性地誘導特殊基因的表達。包括一系列細胞因子、趨化因子以及其他一些免疫相關炎性因子和蛋白質基mRNA的上調，產生 TNF-α、COX-2、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-γ 等［36］。大量的炎性介質和自由基容易使機體免疫反應過度，造成全身炎癥反應和多器官功能衰竭，進而可導致類似于內毒素和LPS毒性作用的食欲下降、嘔吐、體質量減輕和代謝紊亂等癥狀［19］。

DON誘導細胞因子上調所引起的一個典型免疫病理學反應是IgA調節異常［37］。病理表現與人類普通的腎小球腎炎、IgA腎病(IgAN)十分相似。具體反應有:血清中IgA和IgE的增加、IgA免疫復合物的循環、腎小球系膜IgA沉著及血尿，此外還有IgA分泌細胞的多細胞激活以及多反應性IgA自身抗體的分泌［38］。該過程與機體的炎癥反應有關。

DON既是一種免疫促進劑，又是一種免疫抑制劑，這主要取決于毒素的劑量、暴露頻率和檢測免疫功能的時間。免疫抑制的發生主要與DON對免疫細胞的增值與凋亡的影響和對蛋白質翻譯的阻斷有關。在高劑量下，DON能嚴重損傷骨髓、淋巴結、脾臟、胸腺及腸粘膜等組織，誘導白細胞、巨噬細胞、B淋巴細胞和T淋巴細胞的凋亡［39］。Zhou等［40］觀察了分別腹腔注射LPS和灌喂DON聯合作用對B6C3F1小鼠的影響，結果發現，DON可明顯增強LPS引起鼠的胸腺集合淋巴結脾臟和骨髓細胞的凋亡。給生長豬飼喂自然污染DON燕麥日糧9周，觀察其對免疫應答的影響。結果發現，破傷風類毒素激發抗體的過程難度降低，降低程度與DON的劑量有關。最近有研究觀察DON豬疫苗免疫的反應，結果發現，DON不僅會造成動物的免疫失效，并且還有可能造成已經免疫的動物爆發疾?。?1］。

3．3 DON的生殖遺傳毒性

DON可通過胎盤屏障作用于胎豬，表明妊娠母豬飼喂DON污染飼糧可使發育中的胎豬暴露在DON 及其代謝產物中［42］。Zhou 等［43］研究發現，DON可使培養的豬子宮內膜細胞減少，一些細胞出現了線粒體腫脹、細胞膜破裂和細胞漿空泡化。Alm等［44］給妊娠母豬飼喂DON后發現卵母細胞染色質形態、成熟能力和質量均顯著下降。Collins等［45］給妊娠期第6～19天的SD大鼠連續灌胃2．5 mg·kg-1(以體質量計)的DON，并剖腹評價生殖和發育效應。發現妊娠母鼠在整個妊娠期均表現出劑量依賴性流涎增加，體質量、食欲和子宮質量顯著下降;胎兒死亡數增加，胎兒質量、頂臀長以及骨化顯著降低。Vesely等［46］研究了DON對三日齡雞胚的毒性作用，發現3 mg·kg-1(以體質量計)劑量的DON可造成實驗組雞胚頭部畸形和身體發育畸形，畸形率明顯高于對照組。Sprando等［47］對雄性SD大鼠連續28 d經口給予不同濃度的DON后，發現當DON劑量為2．5 mg·kg-1(以體質量計)時，大鼠附睪、精囊和腦的質量出現了顯著的降低，同時也出現了生殖細胞的變性、精子保留以及細胞核形態的異?，F象;當DON劑量為5 mg·kg-1(以體質量計)時，所有大鼠均出現了過度流涎癥狀，同時精子尾部出現了明顯的畸形、血清中卵泡刺激素(FSH)和促黃體生成激素(LH)水平增加，睪酮的含量有所下降，這說明了DON可能對垂體-睪丸軸有一定的影響。

體外實驗中用DON對各種細胞進行處理，通過彗星實驗發現DNA受到損傷，結果證明DON具有遺傳毒性:0．1～1 mg·mL-1的DON能使V79細胞、中國倉鼠肺細胞(CHL)和大鼠原代肝細胞發生不同程度的染色體畸變，并且存在劑量反應關系，去除DON重新孵育若干時間后，受損細胞能夠進行自我修復［48］。Zhang等［49］在 DON 誘導的人肝癌 HepG2細胞系DNA損傷的細胞中發現ROS水平和脂質過氧化作用均明顯升高。而加入了抗氧化劑輕基酪醇(HT)后，這種損傷作用明顯減弱。但也有科學家推測是DON直接通過對p53和caspase-3的激活誘導了DNA的損傷［20］。近年來有關DON在腫瘤發生發展中的作用，日益受到腫瘤工作者重視，目前的實驗研究表明DON可能是一種潛在的弱的致突、致癌劑。

DON潛在的毒理作用機制可歸結為:通過引起MAPK磷酸化，誘導機體產生過度炎癥反應，導致細胞膜脂質過氧化損傷、抑制蛋白質和遺傳物質的合成，促進免疫細胞、腸粘膜細胞凋亡等，從而造成一系列消化系統、免疫系統和生殖系統疾病。然而DON在以下方面仍需要深入研究:DON在激活MAPK通路的上游調控分子與下游基因表達之間的精確聯系;DON對免疫機能的促進或抑制的雙重作用是如何轉換的，需要全面評價不同的毒素劑量、暴露頻率和時間對免疫系統的影響及其分子作用機理;DON與自然界中其他真菌毒素如黃曲霉毒素、T-2毒素、玉米赤霉烯酮等的互作關系。目前很少研究涉及多種毒素對機體的協同作用，而霉變的谷物中各種霉菌毒素往往是共同存在的;如何通過靶向阻遏毒害作用發生、發展以及傳遞的過程，緩減甚至解除DON對機體的不良影響等［50-51］。作為一個處于蓬勃發展的毒理學研究領域，DON還有廣闊的未知空間，等待著研究者們探索。

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