彭宗根：領航丙型肝炎新藥研制

專家簡介：

彭宗根，中國醫學科學院醫藥生物技術研究所副研究員，碩士研究生導師，研究方向為抗肝炎病毒藥物藥理學。1975年生，曾先后就讀于南昌大學生命科學工程系微生物學專業（本科）、福建醫科大學病原生物學專業（碩士）和中國協和醫科大學微生物與生化藥學專業（博士），并先后在美國和加拿大做短期訪問學者和學習。曾入選2012年教育部“新世紀優秀人才支持計劃”、2010年北京市科技新星計劃、2011年中國醫學科學院協和新星等人才培養計劃，獲得2011年國家科學技術進步獎二等獎、2011年中國藥學會—賽諾菲安萬特青年生物藥物獎、多次所級先進個人和優秀共產黨員等稱號。參與或主持全球重大衛生挑戰計劃、“十五”攻關課題、973項目、“十一五”和“十二五”重大新藥創制、科技部國際合作項目和國家自然科學基金重點及面上項目等多項課題研究工作，完成多項抗病毒藥物的藥效評價和抗病毒機理研究，在國際著名雜志如Hepatology、J Biol Chem、Antimicrob Agents Chemother等期刊上已發表SCI論文近二十篇，中文核心期刊論文10余篇，參編專著多部，申請并獲多項國家發明專利。

“丙型肝炎病毒的研究在全世界范圍仍處在初級階段，我國該領域起步更為晚些，同國際水平相比還有一定差距。”采訪時中國醫學科學院醫藥生物技術研究所彭宗根副研究員告訴記者。正是看到這樣的形勢，自從2008年年底從美國和加拿大訪問歸來后，原本進行艾滋病方面研究的他開始從事抗丙型肝炎病毒藥物藥理學的研究。幾年來，彭宗根副研究員在抗丙型肝炎病毒藥物研究中取得了一系列成果。

積累優勢：回顧曲折求知路

回想起早年從事醫藥研究的初衷，彭宗根向我們介紹了他艱辛的求學歷程。成長于農村的彭宗根在學習上并沒有先天的優勢，初中階段學習成績差強人意。高中時期，在他的刻苦努力下，成績開始好轉，并在當赤腳醫生的父親的影響下，報考了南昌大學的生命科學專業，大學畢業后順理成章地考入福建醫科大學病原生物學專業攻讀碩士，之后又考取了中國協和醫科大學微生物與生化藥學專業的博士。在求知路上的節節攀升中，彭宗根積累了扎實的基礎理論知識，為他以后的藥理學研究打下了堅實的基礎。

丙型肝炎病毒（HCV）是有包膜的單股正鏈RNA病毒，主要在肝細胞中復制，是引起輸血后非甲-非乙型肝炎的主要致病因子。由于HCV易變異，病毒耐藥問題是長期以來全球抗病毒藥物研究面臨的最棘手的科學焦點和難題之一。瞄準這一研究方向后，彭宗根圍繞抗HCV藥物研發模型的建立與應用展開了研究，并在相關研究中獲得了具有重要科學價值的創新性進展。

推陳出新：發現APOBEC 3G潛在靶點

眾所周知，病毒復制的幾乎每一個環節都有細胞蛋白的參與，因此彭宗根談到，抑制病毒復制所必須的而宿主細胞復制非必須的細胞蛋白的功能或細胞蛋白與病毒蛋白的相互作用亦可抑制病毒復制，而且以細胞蛋白為靶點的抗病毒治療理論上可避免或不易誘導病毒產生抗藥性。從這一角度著手，彭宗根等人進行了大量研究。

宿主細胞因子載脂蛋白B mRNA編輯酶催化多肽樣蛋白3G（APOBEC3G）是宿主細胞內艾滋病病毒（HIV）復制的限制性因子，其通過胞嘧啶脫氨抗病毒和非脫氨抗病毒兩種機制抑制HIV的復制。在以宿主細胞蛋白作為抗病毒藥物靶點的理論與實踐系列研究中，他們首次發現并證實APOBEC3G也是HCV復制的限制性因子。此外，雖其限制HCV復制的作用機制仍在深入研究中，彭宗根等人的這一研究成果增加了APOBEC3G的抗病毒作用的新領域，明確了宿主細胞蛋白APOBEC3G能作為抗HIV的小分子化合物直接作用靶點，研究結果為APOBEC3G能否作為抗HIV藥物靶點的焦點問題作了很好的回答。

穩定高效：發現Hsc70的抗病毒作用

彭宗根介紹到，在抗HCV治療中，目前臨床普遍采用的標準療法存在有效性及耐受性方面的問題，并且治療費用昂貴，迫切需要高效低毒的新的治療方案，尤其需要針對易復發或對目前治療方案無應答的療法。“因此，不以病毒蛋白本身而以宿主因子為靶向的抗病毒治療也許會因為更低的突變率而成為一種理想的方向。”他說。

在宿主細胞蛋白中，熱休克蛋白作為分子伴侶在病毒復制過程中起重要作用，而熱休克蛋白70中的成員之一Hsc70（heat-stress cognate 70）是一個與Borna病病毒、皰疹病毒、輪狀病毒、呼腸孤病毒等多種致人類疾病的病毒復制相關的宿主細胞內蛋白。盡管Hsc70的功能仍有待闡明，但研究顯示，基因敲除后對小鼠的生理功能影響不明顯，提示靶點的安全性。彭宗根等人在研究中發現，宿主細胞蛋白Hsc70是參與HBV和HCV復制的一個重要細胞因子，其小分子化合物抑制劑顯示了較好的抗HBV和HCV的活性，毒性小，安全性好。

他們的進一步研究顯示，宿主細胞蛋白Hsc70靶點抑制劑對病毒耐藥株有效，聯合用藥能降低已知藥物的耐藥。為此他們合成大量的結構類似物或衍生物并分析了其抗病毒活性。目前該化合物結構及其用途申請了國內和國際專利，專利已轉讓給石藥集團，將加速深入進行臨床前和臨床研究，將為臨床服務于社會作準備。

獨辟蹊徑：發現抗病毒藥物研究新途徑

盡管人們在對慢性HCV感染的治療的研究中已經取得了長足的進步，但目前的藥物治療尚有嚴重不足。彭宗根認為，雖然目前應用的抗病毒藥物和治療方案尚有進一步改進的余地，但開發高效低毒的新型藥物實為解決問題的根本途徑。為此彭宗根將致力于研制丙型肝炎新藥并投入企業生產作為研究工作的主要目標。

“至2011年11月10日公布的用于防治HCV的Ⅰ～Ⅳ期臨床試驗藥物共69種，但目前在臨床應用的藥物仍然只有干擾素和利巴韋林及今年剛上市的兩個蛋白酶抑制藥物boceprevir和telaprevir。”彭宗根說。從天然化合物中篩選發現抗病毒先導化合物是抗病毒先導化合物研究的一個重要策略，這也是發現有活性的新型化合物的一個重要途徑。研究中他們從植物提取物中獲得一些具有抗病毒活性的全新化合物，為發展活性較好的抗病毒藥物提供了一批較好的先導化合物。研究結果對我國開發新型的抗病毒藥物具有重要的參考價值。

躊躇滿志：建立多層次抗HCV藥物研發體系

在蔣建東研究員的總體指導下，彭宗根帶領著團隊不斷攻關，目前他們已經初步建立了一套包含分子、細胞和動物體內多層次的抗HCV藥物研發體系，并與外單位協作或負責參與評價了多個抗HCV藥物，為我國抗HCV藥物研發事業做出了頗多貢獻。

通過與國際合作，他們引進資源Huh7.5細胞和全長重組HCV質粒等，在我國較早建立了HCV全基因活病毒的細胞培養方法，填補了我國此項藥物發現中的技術空白、打破了西方藥業壟斷局面。以此為基礎，建立了一套抗HCV藥物的研究和評價方法，并基本完成抗HCV藥物研究和評價技術平臺的建設，包括體外HCV蛋白酶、解旋酶和多聚酶的篩選和評價方法、體外HCV亞基因復制子細胞研究和評價模型和HCV全基因自然感染細胞研究和評價模型、體外與HCV復制相關的細胞基因測定評價模型以及動物體內抗HCV藥物研究模型。模型體系的建立為我國抗HCV藥物研究奠定基礎并開辟了新途徑。目前仍在進一步完善體系的建設，以更好地服務于我國抗HCV藥物研發單位。

與此同時，彭宗根也積極參與到抗病毒藥物藥效學評價工作上，近年來與所外單位協作負責或參與評價了多個抗病毒藥物，部分評價產品已進入臨床研究階段。

展望未來，彭宗根寄予了很大的期待，“目前處于臨床試驗階段的一些新藥和療法已展現出良好的苗頭。相信隨著人們對HCV復制機制、機體免疫應答機制的深入理解，將會為開發更為有效的抗病毒和免疫治療藥物指明方向。”我們也相信“有志者事竟成”，期待彭宗根和他的團隊研制出更多高效藥物成果！