玻璃體腔注射Ranibizumab 治療黃斑水腫的近期療效觀察

史亞波 羅 靈 胡蓮娜

黃斑水腫（macular edema，ME）常見病因包括老年性黃斑變性、視網膜中央靜脈阻塞、視網膜分支靜脈阻塞、糖尿病視網膜病變、中心性滲出性脈絡膜視網膜病變等。 已有大量研究證實玻璃體腔注射Ranibizumab（Lucentis）能夠治療黃斑水腫。 治療后效果的評定，主要是通過對比治療前后患者最佳矯正視力、利用光學相干斷層掃描測量黃斑區神經上皮層厚度的改變，目前較少有人通過測量黃斑區1 mm直徑平均體積的改變，來更直觀的反映治療后的效果。 我們進行了此方面的研究，現報告如下。

1 對象和方法

1.1 對象

所有患者均為2012 年1 月至2013 年1 月在我科就診，經熒光素眼底血管造影（FFA）檢查、光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）明確診斷的黃斑水腫患者41 例（42 眼），其中男25 例（25 只眼），女16 例（17 只眼），右眼26 例，左眼16例，其中年齡相關性黃斑病變引起的黃斑水腫17 例（18 眼），中心性滲出性視網膜脈絡膜病變引起的黃斑水腫6 例（6 眼），靜脈阻塞引起的黃斑水腫18 例（18 眼）。 患者年齡18～78 歲，平均年齡（46.3±10.5）歲。 所有患者在進行本次治療前均未接受藥物、激光光凝術等其他治療手段。41 例患者平均接受治療1.8 次，每個月根據病情情況，按需給藥。

1.2 入選標準

（1）主述視力下降、視物變形，散瞳后經眼底檢查、FFA、OCT 檢查診斷為黃斑水腫的患者；（2）應用ETDRS 視力表查最佳矯正視力＜70 個字母數,眼壓＜21 mmHg；（3）經OCT 測量黃斑中心凹周圍1 mm范圍內神經纖維層平均厚度大于250 μm；（4）征得病人知情同意并排除可能影響本研究結果的病例，包括： 白內障（晶狀體明顯混濁影響視力和其他檢查），青光眼、其他原發性視網膜、黃斑及玻璃體疾病等。本研究得到醫院倫理委員會的批準，全部患者均自愿同意并簽署知情同意書。41 例患者平均接受治療1.8 次。

1.3 觀察指標

所有的研究對象治療前后均進行詳細的眼科檢查，包括裂隙燈檢查、最佳矯正視力（BCVA）檢查（使用ETDRS 視力表測量，檢測距離為4 米）、眼壓測量、黃斑OCT 及FFA 檢查，并記錄治療前及治療后1 天、1 個月、3 個月、6 個月時的最佳矯正視力、眼壓、黃斑形態、黃斑區1mm 直徑最大厚度和平均體積。 其中視力檢查采用ETDRS 視力表檢查法，記錄患者所能看到的最大字母個數。 黃斑區1 mm 直徑最大厚度及評價體積是通過應用光學相干斷層掃描，測量視網膜內界膜到視網膜色素上皮層水腫最高點的連線的厚度及黃斑區1 mm 直徑黃斑體積。

1.4 玻璃體腔注射

患者術前復方托吡卡胺滴眼液充分散大術眼瞳孔，平臥位，鹽酸奧布卡因（倍諾喜）滴眼液表麻，0.5 g/L 碘伏溶液消毒眼瞼皮膚，妥布霉素+生理鹽水10 ml 沖洗結膜囊。1 ml 注射器抽取0.15 ml Ranibizumab，于術眼8 點角膜緣后4 mm，注射器針頭對準眼球中心，垂直鞏膜，向玻璃體進針，確認針頭位于玻璃體腔后，緩慢推注Ranibizumab 0.05 ml，術畢涂妥布霉素地塞米松眼膏，包眼。

1.5 統計學處理

對治療前后平均最佳視力、眼壓、黃斑區1 mm直徑最大厚度、平均體積采用SPSS 17.0 軟件進行統計分析。定量資料采用均數±標準差（x±s）表示。采用配對資料t 檢驗分析。 P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 最佳矯正視力

術后1 天、1 個月、3 個月、6 個月BCVA 較術前明顯提高（P＜0.05），差異均有統計學意義（表1）。

表1 黃斑水腫患者玻璃體腔注射Ranibizumab前后的視力變化（x±s，字母數）

2.2 黃斑區1 mm 直徑最大厚度

治療后1 天、1 個月、3 個月、6 個月測量黃斑區1 mm 直徑最大厚度較術前明顯下降（P＜0.05），差異有統計學意義（表2）。

表2 黃斑水腫患者治療前后的黃斑區1 mm 直徑最大厚度變化情況（x±s，μm）

2.3 黃斑區1 mm 直徑平均容積

治療后1 天、1 個月、3 個月、6 個月測量黃斑區1 mm 直徑平均體積較術前明顯下降（P＜0.05），差異有統計學意義（表3）。

2.4 并發癥

在所有隨訪病例中，有3 例出現少量結膜下出血，有4 例患者在術后2 小時內眼壓高于21 mmHg，未給予干預及降眼壓治療，術后2 小時至術后1 天測量眼壓均降到21 mmHg 以下，且在以后的隨訪時間點未發現青光眼視神經損害，術中及術后未見無菌性眼炎、感染性眼內炎、玻璃體出血及視網膜脫離等并發癥。

表3 黃斑水腫患者治療前后黃斑中心體積變化情況（x±s，mm3）

3 討論

黃斑水腫是眼底多種疾病的常見并發癥，因造成嚴重的視力障礙，且尚無有效的治療方法而備受關注〔1-2〕。 目前黃斑水腫的傳統治療方法有視網膜光凝、玻璃體腔注射曲安奈德（Triamcinolone Acetonide TA）、手術等療法，但是都有不同程度的副作用，因此需要尋找更為安全、有效的治療方案。 近年來，有學者對黃斑水腫的發病機制進行了大量的研究，證實VEGF 表達上調，可引起相關的新生血管形成、視網膜水腫，黃斑水腫的程度與患者玻璃體內的VEGF的表達水平呈正相關，因此抗VEGF 藥物成為臨床治療黃斑水腫的熱點〔3-9〕。

視網膜廣泛無灌注和視網膜缺血可導致VEGF過度釋放，其在黃斑水腫發病過程中所扮演的角色已經得到國內外的一致確認〔10-11〕。 目前臨床應用較多的抗VEGF 藥物有Ranibizumab 和Avastin, 其中Ranibizumab 已獲得美國食品與藥品委員會（FDA）批準，用于治療濕性老年性黃斑變性和視網膜靜脈阻塞等引起的黃斑水腫，Ranibizumab 是一種人源性VEGF 亞型單克隆抗體片段的重組體，通過拮抗新生血管生成、降低血管通透性、調控血-視網膜屏障通透性，從而達到促進視網膜外液吸收和改善黃斑水腫的目的。Ranibizumab 用于治療糖尿病性黃斑水腫目前已有小樣本研究；2006 年至2008 年Nguyen等首次將Ranibizumab 用于黃斑水腫病人〔10-12〕，其短期療效顯著，10 名患者的平均BCVA 增加了12.3 個字母，平均CMT 相應減少246 μm；而Chun 等〔13〕對于激光治療無效的患者進行治療，復查視力均發現不同程度的提高。 但是國內外大量的臨床試驗及應用，均發現其對視網膜靜脈阻塞和糖尿病視網膜病變、中心性滲出性脈絡膜病變、脈絡膜骨瘤等導致的黃斑水腫同樣也有很好的臨床療效。

本次研究發現， 玻璃體腔注射Ranibizumab 治療黃斑水腫，術后第一天部分患者的視力和黃斑中心區最大厚度未見明顯改善，但測量其黃斑中心體積發現較術前明顯減小，說明治療是有效的。大部分患者平均視力在術后1 天即可有顯著提高，呈上升趨勢，在術后第3 個月最為顯著，6 個月回訪時部分患者視力有回退，但平均值仍高于術前值；黃斑區最大厚度及黃斑中心體積在OCT 上顯示在術后1 天水腫程度就有明顯消退，術后6 個月時有所增高，但平均值仍低于術前。治療后視力不同程度的提高、黃斑區1 mm 直徑最大厚度和平均體積降低，且在第3個月時BCVA、CRT 和CMV 的改善均達峰值，說明Ranibizumab 治療黃斑水腫有一定的療效，但是多數患者在6 個月時視力有所下降，黃斑水腫加重，需要重復注射，這與Seo 等〔14〕的研究結果一致。據此我們推斷玻璃體腔注射Ranibizumab 治療黃斑水腫的效果可持續6 個月，6 個月后有復發的傾向，需要重復治療。

關于眼壓和術后并發癥，我們的研究發現，有3例出現少量結膜下出血；有4 例患者在術后2 小時內眼壓高于21 mmHg，玻璃體腔注射Ranibizumab 眼壓升高是不可避免的，但會隨著眼內的房水循環調節使眼壓逐漸下降，我們認為這一短暫的過程并不會導致視神經的器質性和功能性的損害，所以未給予干預性治療，術后2 小時至術后1 天測量眼壓均降到21 mmHg 以下，且在以后的隨訪中未發現青光眼視神經的損害。所有研究的病例，都沒有出現無菌性眼內炎、感染性眼內炎、玻璃體出血及視網膜脫離等并發癥，說明嚴格按操作規范進行玻璃體腔注射Ranibizumab 治療黃斑水腫具有相對的安全性，與文獻報道一致〔15-16〕。

本研究顯示：玻璃體腔注射Ranibizumab （Lucentis）治療黃斑水腫具有較好的療效，且通過測量治療前后黃斑區1 mm 直徑平均體積，能更好的說明觀察治療前后疾病的轉歸。 操作簡便、安全性高、毒副作用少及半衰期長是其優點，但遠期療效、治療時機、用藥次數及術后高眼壓依然是有待于進一步觀察的問題。 本研究為病例回顧性分析，例數較少，未設立對照組，結果可能有一定的偏倚，還需要大樣本研究和良好匹配的病例對照研究，以便更客觀的評價玻璃體腔注射Ranibizumab 對于黃斑水腫的治療效果。

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