中西醫結合治療葡萄膜炎減少環孢素A 副作用的研究

張有花 畢宏生 解孝峰

對一些激素依賴性葡萄膜炎或不能應用激素的葡萄膜炎患者來說，免疫抑制劑（環抱素A 等）在葡萄膜炎治療中應用己證實有巨大臨床價值。 單純的用免疫抑制劑治療只能起到有限的對癥對因作用，易復發。葡萄膜炎的治療必須根據葡萄膜炎的類型、患者的全身因素等情況綜合考慮，從中醫著手分析，能更好地調整機體內環境，同時對環抱素A 所引起的副作用有拮抗作用，起到了治療上的協同作用。采用中藥為主合并使用環孢素A 治療該病能收到良好效果，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 病例來源

本文選取國家中醫藥管理局十一五重點專科葡萄膜炎協作組（山東中醫藥大學第二附屬醫院，中國中醫科學院眼科醫院，江蘇省中醫院，甘肅隴南市中醫院，伊犁哈薩克自治州中醫醫院，中國中醫科學院西苑醫院，長春中醫藥大學附屬醫院）2008 年3 月至2009 年10 月確診為前葡萄膜炎的患者。

1.2 診斷標準

西醫診斷標準參照楊培增主編的《葡萄膜炎》〔1〕；中醫證候診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》〔2〕及《中西醫結合眼科學》〔3〕。

前葡萄膜炎：①肝經風熱證②肝膽火熾證③風濕夾熱證④肝腎陰虛證。 Vogt-小柳原田綜合征：①風濕夾熱證②肝膽濕熱證③陰虛火旺證。Behcet 病：①心脾濕熱證②熱毒熾盛證③肝膽濕熱證④陰虛火旺證。 其它類型葡萄膜炎①肝膽濕熱證②風濕夾熱證③痰濁上犯證④陰虛火旺證。

1.3 病例納入及排除標準

病例納入標準：符合上述葡萄膜炎的診斷標準（中醫辨證符合以上哪個證型，從中選擇）；患者其他全身病如糖尿病、高血壓、冠心病、風濕病等目前情況穩定；年齡小于70 周歲；雖用其他藥物治療，但已停藥2 周以上；自愿參加本研究，依從性好，可隨訪。

排除標準：合并視網膜脫離、青光眼、視神經疾病等眼病；妊娠或哺乳期婦女；精神病患者；正在參加其他藥物臨床試驗者；同時服用其他同類中藥的患者排除在本次統計范圍外；病情不需要用免疫抑制劑患者。

剔除標準和脫落標準：①病例剔除標準：病例選擇不符合納入標準，而被誤納入者。未曾使用研究藥物在隨機化之后沒有任何數據。使用禁忌藥。②病例的脫落標準：療程未結束而出現嚴重不良反應，醫生判斷患者不適宜繼續觀察治療，該病例可退出臨床研究。受試者自動退出研究，統計分析時結合實際情況處理。

1.4 隨機方法

按急性前葡萄膜炎、Vogt-小柳原田綜合征、白塞氏病眼病及其它類型葡萄膜炎分別進行研究。 分別將每一類型的葡萄膜炎所屬患者按隨機對照試驗的方法進行成員病例分組。采用隨機數字法，將受試者隨機分配至治療組和對照組。 隨機數字由協作組組長根據軟件得出的隨機數字，制成隨機分配卡，加信封密封，受試者進入實驗時，按其進入的先后順序，拆開號碼相同的信封，將卡片寫在病例報告表首頁，按信封內的要求用藥。

1.5 一般資料

本研究所收集的病例全部符合上述納入標準，共納入178 例，隨機分為治療組及對照組。兩組患者性別、年齡、病情等方面經統計學處理差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。 治療組男40 例，女48例，對照組男45 例，女45 例，經χ2檢驗分析，χ2=0.092，P ＞0.05，兩組差異無統計學意義，具有可比性。治療組平均年齡（40.55±14.31）歲，對照組平均年齡（40.64±14.74）歲，t=0.041，P＞0.05，兩組平均年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。 兩組病情：治療組輕14 眼，中76 眼，重46 眼，對照組輕18 眼，中77 眼，重43 眼，經χ2檢驗分析，χ2=0.502，P ＞0.05，兩組病情分布情況比較差異無統計學意義，具有可比性。

1.6 治療方案

1.6.1 對照組：即西醫治療組。 局部治療：①糖皮質激素： 局部滴醋酸潑尼松龍滴眼液或其他糖皮質激素滴眼液每日4～6 次。②散瞳劑：以前葡萄膜炎為主要表現的患者，用1%阿托品滴眼液滴眼，每日3次；甚者可結膜下注射混合散瞳劑0.2～0.3 ml，防止虹膜發生后粘連。以后葡萄膜炎為主要表現的患者，輕度者不使用散瞳劑，中、重度患者可用1%托品酰胺滴眼液，每日1～2 次。 ③非甾體類滴眼液：普拉洛芬滴眼液每日4 次。

全身治療：環孢素3～5 mg/kg·d，然后逐漸減藥，使用時間半年至1 年；同時給予伴隨治療。伴隨治療可以使用研究者認為不影響本研究療效判斷的其它對癥治療。 包括一般治療及對癥處理:保護胃粘膜、補鉀、補鈣、抗感染；伴發高血壓病、糖尿病者給予控制血壓、降糖藥物，所有伴隨治療都詳細地記錄在臨床病例觀察表中。

1.6.2 治療組:即中西醫結合治療組。除使用以上西醫治療組藥物外，加用中醫治療。中醫以辨證論治為主，以中藥湯劑口服治療，每天2 次，療程1 年，根據病情間斷用藥。

（1）前葡萄膜炎①肝經風熱證：新制柴連湯加減。②肝膽火熾證：龍膽瀉肝湯加減。③風濕夾熱證：抑陽酒連散加減。 ④肝腎陰虛證：杞菊地黃丸加減。

（2）Vogt-小柳原田綜合征①風濕夾熱證： 除濕湯加減。②肝膽濕熱證：龍膽瀉肝湯加減。③陰虛火旺證：滋陰降火湯加減。

（3）Behcet 病①心脾濕熱證：竹葉瀉經湯加減。②熱毒熾盛證：黃連解毒湯合清營湯加減。③肝膽濕熱證：龍膽瀉肝湯加減。 ④陰虛火旺證：知柏地黃湯加減。

（4）其它類型葡萄膜炎①肝膽濕熱證：龍膽瀉肝湯。②風濕夾熱證：抑陽酒連散。③痰濁上犯證：溫膽湯。 ④陰虛火旺證：知柏地黃湯。

1.7 疾病判定標準

痊愈：眼部炎癥完全消退（視力恢復1.0 以上或恢復到患病前視力，眼部自覺癥狀消失，房水細胞（-），KP（-），眼底無活動炎癥。 ）停藥后6 個月內無復發，全身癥狀恢復。顯效：視力提高，眼部炎癥完全消退，停藥3 個月內復發，但較以前癥狀輕，用藥后很快即可控制。 有效：眼部炎癥基本消失，但時有復發，加用中藥及少量環孢素A 后能控制病情。 無效：加用環孢素A 后癥狀減輕，但全部停用環孢素A 后即復發，或病情無改善，或加重。

環孢素A 用量計分及副作用計分：環孢素A：按5 mg 環孢素為0.2 分計，每片25 mg 環孢素片計為1 分，以每日用總劑量計算，停用計0 分。 根據副作用對生存影響的嚴重程度分別計分。0～3 分：皮炎、骨髓抑制反應所致貧血、胃腸反應；3～6 分：肝腎毒性、胃出血；7～10 分：性功能障礙、繼發性感染及腫瘤；11～14 分：腸穿孔、肝腎衰竭、再生障礙性貧血。

1.8 評定指標

①療效性觀測指標：視力，眼部體征。 ②環孢素A 用量計分及副作用計分。 ③安全性指標：A.血、尿常規、大便潛血：治療前及治療后或退出試驗時各檢查1 次。 B.心、肺、肝、腎功能檢查（胸片、EKG、ALT、BUN、Cr）：治療前及治療后或退出試驗時各檢查1次。C.觀察可能出現的不良反應，包括癥狀、體征、實驗室檢查等方面的不良反應。 分析不良反應原因、作出判斷，統計不良反應發生率，記錄處理經過及結果等。

1.9 統計學方法

測定數據常規進行方差齊性檢驗和正態檢驗，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗，組內前后比較采用配對樣本t 檢驗，計數資料比較用卡方檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義，統計學處理采用SPSS 13.0 軟件。

2 結果

2.1 兩組療效的統計

表1 兩組葡萄膜炎患者療效比較

對2 組療效比較（表1），經χ2檢驗，總體療效治療組與對照組比較，χ2=0.351，P＞0.05，差異無統計學意義。

2.2 兩組葡萄膜炎患者不同時點環孢素A 劑量積分分析

表2 兩組葡萄膜炎患者環孢素A 劑量積分比較（x±s）

對兩組環孢素A 用量比較顯示（表2），12 周前組間比較P＞0.05，差異無統計學意義，24 周時組間比較P＜0.05，差異有統計學意義。

2.3 環孢素A 副作用的積分統計

表3 兩組葡萄膜炎患者環孢素A 治療后副作用積分比較（x±s）

對兩組環孢素A 副作用比較（表3），到第4 周時兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05），自第8 周開始兩組組間比較（P＜0.05），差異有統計學意義。

3 討論

免疫抑制劑的不斷研制使葡萄膜炎特別是頑固性葡萄膜炎、一些后葡萄膜炎的治療有了新的希望，對于全身合并有糖尿病、潰瘍病、高血壓病等不適宜用糖皮質激素的患者尤為適用〔4〕，但這些藥物的副作用及更換減量藥物時帶來的對治療效果的影響限制了此類藥物的應用，醫生常在既要有效控制眼病，又不能造成嚴重副作用的困難中選擇。

從中醫角度看，機體免疫功能的異常不外乎氣血陰陽失衡，而中醫臨床正是通過辨證用藥來調節機體各方面的失調。 實踐證實，只要辨證準確，中藥的“調整”作用是非常顯著的。在葡萄膜炎患者中，盡管有時全身癥狀不明顯，但根據中醫的基本理論，通過對眼局部辨證及舌脈辨證，大部分患者應是可以取得較好療效的〔5〕。 中藥除了對機體免疫功能具有雙向調節作用外又能降低復發率，與西藥同用，可降低副作用，減毒增效。提示中西醫結合治療葡萄膜炎具有一定的優勢。

本研究通過對兩組178 例葡萄膜炎患者的臨床觀察對比，兩組環孢素A 用量積分在治療后的各個時點都穩步的下降，環孢素A 積分的用量改變是根據病情變化而調整的，環孢素A 積分下降提示了該治療方案的有效性。 12 周前組間比較（P＞0.05），差異無統計學意義，僅24 周時組間比較（P＜0.05）差異有統計學意義。 總體來看，兩組環孢素A 用量都基本保持一致，具有規范性。積分變化趨勢顯示各時點治療組積分均數值較對照組低，隨著治療時間的延長治療組積分繼續下降，且下降幅度較對照組明顯，兩組間比較可觀察到存在差異的趨勢，早期無統計學意義，長期應用時有統計學意義。根據研究結果我們初步推斷中醫治療能改善葡萄膜炎患者病情活動性，并能在環孢素A 撤減中起到改善中醫證侯的作用。

兩組環孢素A 副作用積分在治療后的各個時點都有上升，第4 周組間比較（P＞0.05），差異無統計學意義，從第8 周開始兩組組間比較（P＜0.05），提示治療組環孢素A 副作用的發生情況明顯少于對照組。 環孢素A 副作用積分變化趨勢結合用量積分統計結果，我們初步推斷中醫治療能較好的改善葡萄膜炎患者環孢素A 應用中的副作用。

綜上所述，中醫藥綜合療法治療葡萄膜炎較單純運用西醫治療能顯著減少環孢素A 的不良反應，中藥能減少長期應用環孢素A 出現的副作用并減少其用量依賴性。因此，在葡萄膜炎的治療上中西醫結合方法是必要的。

[1] 楊培增，李紹珍.葡萄膜炎[M].北京:人民衛生出版社，1998，157-158.

[2] 中華人民共和國衛生部.中藥新藥臨床研究指導原則第三輯[M].北京：中華人民共和國衛生部，1993：193.

[3] 李傳課.中西醫結合眼科學[M]. 北京：中國中醫藥出版社，2004，251.

[4] 董曉光，徐玉梅，原公強，等.環孢素A 緩釋系統眼內植入治療葡萄膜炎的實驗研究[J].中華眼科雜志，2005，41（7）：636-641.

[5] 周麗霞，高璐，劉紅. 中西醫結合治療葡萄膜炎[J].航空航天醫藥，2010，21（5）：767-768.