淺談藥品生產企業GMP認證前現場審計的技巧和檢查方法

徐衛國 熊 輝

（1.上海掌健信息科技有限公司，上海200125；2.江西天施康中藥股份有限公司，江西鷹潭335200）

0 引言

藥品生產企業在GMP認證前的現場審計和檢查工作是整個藥品GMP認證過程的重要環節。高水平的現場審計和檢查不僅可以對企業實施GMP的適宜性、有效性作出客觀公正的評價，也必然會推動企業提高實施新版GMP的水平，促進企業員工素質的整體提高，促進企業強化生產和質量過程的控制，有效指導生產，大大提高藥品生產企業的管理水平，從而降低企業風險、確保產品質量。

一般對藥品生產企業進行GMP認證前的現場審計和檢查是在有限的人員、有限的時間、有限的手段下進行的，那么，怎樣才能高質量地完成現場審計工作和檢查任務？怎樣才能客觀公正地評價企業的質量管理體系？怎樣才能全面系統地評價企業實施GMP的真實情況？只有講究現場檢查方法，才能提高現場檢查效率；只有講究現場審計技巧，才能提高現場檢查質量，實實在在地為企業提供實施GMP的改進方法和指導建議。

下面筆者結合本公司GMP自檢工作和多次陪同國家（省）GMP檢查員在藥品生產企業現場檢查的實踐經驗，談談GMP認證前現場審計的技巧和檢查方法。

1 現場審計的4個技巧

1.1 到企業要多聽

現場審計時，到企業要多聽，表現為：

（1）聽聽企業邀請GMP咨詢審計公司的目的是什么？有什么樣的要求？（2）多聽企業各方面人員（如企業高管和中層、生產和質量部門的技術人員、基層員工）目前GMP的實施情況和困惑。（3）必要時可以召開多個小組座談會，聽取企業目前實施GMP的實際狀況和碰到的問題，急需解決的問題是什么？

1.2 到企業要多看

現場審計時，到企業要多看，表現為：

（1）接到GMP咨詢審計通知以后，查看相關咨詢審計的檢查項目及檢查指南，重點查看企業相關的產品劑型的生產要求、工藝流程、環境要求，以及查看生產文件、質量文件、物料管理等要點。

（2）按照GMP咨詢審計檢查方案的要求，對環境、生產車間、倉庫、公用工程、化驗室等每個環節一項不漏地進行檢查，對每個環節必須檢查到位（如圖紙、潔凈區地漏、下水管道等）。

（3）查看企業的標準文件、批生產記錄、倉庫的驗收、入庫出庫記錄等。對以往GMP現場審計檢查的記錄也必須認真閱讀。

（4）查閱文件和記錄時應注意的事項：1）核實現行文件的有效性，了解工作崗位的程序文件的使用、文件的執行、文件的變更管理等情況。2）查閱記錄的真實性和可信度，對明顯不真實的記錄（如明顯涂改、編造、事后補記的記錄），應追查原因并將存在問題如實反饋給企業，倡導真實記錄，倡導認真實施GMP。3）查閱記錄時，可采取現場核對和數據觀察的方法，也可以記錄通過面談等方式獲取的信息的真實性。4）查閱記錄需注意連續性線索，對相關記錄作連續性檢查，這樣就較容易發現問題。5）查閱文件和記錄應遵守公正、隨機、有代表性的抽樣原則，選取有代表性的樣本進行檢查。

（5）現場查看的區域：每個庫房、每個生產車間和潔凈區域、每個實驗室、水處理站、公用設備等。

（6）現場查看的作用：用來判斷受審計企業在實際工作中是否遵守文件要求，生產條件是否符合新版GMP要求；有利于發現問題并分析問題產生的原因；有利于檢查和評定受檢企業實施新版GMP的缺陷，有哪些方面急需改進。

1.3 到企業要多問

現場審計時，到企業要多問，表現為：

（1）問一問受審計企業上次GMP現場檢查（GMP自檢）存在的相關問題是什么。

（2）多向企業的生產質量技術關鍵人員提問，多向基層操作員工提問。注意要依據不同對象以及不同的問題采用不同的提問方式。

（3）提問的方式：開放式提問、封閉式提問、探索式提問等。

開放式提問：要求面談對象能解釋一些內容，并能得到較廣泛的回答的提問方式。如企業GMP自檢的文件是怎么規定的？今年的自檢是怎么安排的？怎么控制自檢過程？誰參加了自檢？自檢的記錄保存在哪里？

探索式提問：要求圍繞審計檢查主題和風險管理評估展開討論，以便獲得更多的檢查信息的提問方式。如一步造粒機上的溫度控制是否為關鍵的工藝參數？如果是關鍵的工藝參數，要不要對其進行控制？對產品質量是否進行了風險評估？又如口服液生產車間配制好的藥液要在多長時間內灌裝于已潔凈干燥滅菌的玻璃瓶中，并是否需要軋蓋封口好？用什么文件和生產記錄來支持？

封閉式提問：可以用“是”或“不是”就能回答的提問方式。如有無驗證管理程序？這個程序是否經過批準？這臺設備要不要進行驗證？

3種提問結合法：首先應先讓企業相關人員講解不熟悉的工藝、設備等，從中發現其關鍵的質量控制點，然后要求相關人員回答是怎樣控制的，并提問相關人員對關鍵工藝參數是否進行了控制，進一步檢查是否對文件進行了規定，查看是否有批生產記錄。

（4）提問時應注意的事項：提問的目的要明確，時機要恰當。提問時，表達要求準確、清楚、層次分明、邏輯性強。提問的方式要根據現場檢查的需要合理選擇，提高現場檢查的效率。注意觀察對方的神態表情，與其建立平等、真誠和友善的關系，對回答問題好的員工要多給予表揚。

1.4 到企業要多寫

現場審計時，到企業要多寫，表現為：

（1）詳細記錄圍繞審計檢查主題的缺陷發生的時間、地點、具體情節、相關人員等。

（2）記錄和審計需要進一步核實的事項；記錄詢問及回答的主要內容；記錄現場檢查和資料審查時發現的問題；最后把存在的問題如實反饋給企業高管。

2 現場檢查可采取的12種方法

2.1 順向檢查法

順向檢查法即自上而下的檢查方法。從上一個生產工序（或工作環節）追蹤到下一個生產工序或下幾個工序，從原料藥倉庫的驗收、入庫出庫記錄一直追蹤到成品生產的全過程。例如，某企業的原料藥倉庫有羅紅霉素原料110 kg，在2012年7月至10月期間，口服固體車間共用羅紅霉素原料生產了15個批次的羅紅霉素片成品，其中已銷售完11批成品，還有4批庫存。按照順向檢查法就需要查看企業的標準文件；查看羅紅霉素片的工藝規程和批生產記錄；查看包材倉庫中羅紅霉素片的小盒和說明；查看驗收、入庫出庫記錄；查看質檢部門羅紅霉素原料和羅紅霉素片成品檢驗記錄；查看銷售發運記錄等。

2.2 逆向檢查法

逆向檢查法即自下而上的檢查方法。從下一個生產工序（或工作環節）追蹤到上一個工作環節。例如，某企業在2013年1月至5月期間，口服液生產車間安排生產了蛇膽川貝液，規格為每支10 mL裝，共生產20批成品。其主要成分有蛇膽汁、川貝母、杏仁、水蜂蜜、薄荷腦等。從蛇膽、川貝母、杏仁這3種中藥材開始進行逆向檢查，計算生產20批蛇膽川貝液成品的總數量是多少？需要蛇膽、川貝母、杏仁這3種中藥材的數量分別是多少？按照逆向檢查法需要查看供應商的購銷合同和質量審計；查看財務往來；查看中藥材庫和提取車間的入庫、出庫和投料記錄；查看提取車間和口服液車間生產工序崗位的批生產記錄和工藝規程；查看車間設備的使用日志；查看企業基層員工的GMP實施情況，計算成品收率、物料平衡情況；查看工藝規程執行情況；查看生產臺賬和成品放行記錄；查看企業質量管理體系實施的情況。

2.3 橫向檢查法

橫向檢查法即檢查與本企業有供銷關系的供應商或客戶的資料，查看物料和成品去向是否符合規定，查看對供應商進行審核和審計建檔的情況，查看成品銷售發運記錄和去向。

2.4 復查復核法

復查復核法是對企業多次進行檢查，特別是對近期接受檢查發現的缺陷進行復查，對物料或成品數量進行復核，以便查看企業是否存在整改不徹底的現象。

2.5 統計分析法

統計分析法是對原輔料、半成品、成品入庫、成品出庫情況等進行統計分析；是對半成品或成品根據工藝規程消耗計算收率、物料平衡的情況進行統計分析；是對檢驗報告書中的數據等進行統計分析，以便查看企業是否存在明顯偏差現象。

2.6 對比分析法

對比分析法是對不同批號或不同時段的簽名、檢測圖譜、驗證的數據等進行比較，以便發現是否存在材料不真實的問題。

2.7 舉一反三法

舉一反三法指如果發現一個批號的產品生產記錄有問題，就需查看相鄰批號是否有類似問題；如果質量管理體系的某一個環節有問題，就需看其他相關環節有無問題。如檢驗報告書、生產記錄和檢驗記錄數據修改有問題，就需查看偏差處理、變更控制有無問題。

2.8 抽樣檢查法

抽樣檢查法是指在現場檢查中，如果對原輔料、成品的內在質量審計有懷疑，就可以讓質量管理部門按抽驗的有關規定進行抽樣檢查。讓不同的質檢員來做檢驗，通過互相對比審核檢驗記錄數據的真實性。

2.9 重點檢查法

重點檢查法是指在現場檢查中，要重點檢查出現頻率比較高的問題，如委托檢驗和委托加工、生產車間產品工藝的關鍵參數控制、質檢員的檢驗數據等。必須對檢查項目中的關鍵項進行優先、重點檢查；必須重點檢查已出現過的嚴重缺陷項；必須重點檢查新版GMP的新增內容，如質量風險管理與控制、風險評估、變更控制、偏差處理、糾正和預防的措施、超標結果調查等相關文件和實際情況。

2.1 0 由淺入深法

由淺入深法是指對很難直觀地檢查出企業存在的缺陷和問題，必須先查明問題因果關系，然后一步一步地深入下去。如檢查出某一個物料的質量有問題，應重點檢查其進貨渠道，再檢查是否對該單位采購的某物料進行過質量審計，質量部門對物料進行抽樣取樣檢查情況分析，質檢員進行記錄數據的真實性分析等，對質量風險進行有效評估，深入地尋找和查出問題發生的真實原因，用風險評估、變更控制、偏差處理、糾正和預防的措施來幫扶企業，提高企業的質量意識和GMP實施水平。

2.1 1 時間順序檢查法

時間順序檢查法是指通過查看不同的資料查看其日期的真實性、合理性。如果設備的購進日期晚于設備的驗證日期、檢驗報告書的日期晚于投料日期、上崗證的日期晚于上崗培訓日期、標簽上的生產日期早于生產指令的日期等，必須指明問題的嚴重性，GMP實施來不得半點虛假，要提高企業員工的誠信度。

2.1 2 現場指導培訓法

現場指導培訓法是現場審計檢查中很容易被忽視的環節。現場審計檢查的目的既是對企業是否達到GMP要求做出客觀評價，也是推進企業全面實施GMP的重要手段。因此，在審計檢查過程中，必須在現場指導和培訓員工的GMP知識，在現場多講解、多展開討論。以此提高企業的質量意識和員工素質，加強對GMP條款的深刻理解，增強企業實施GMP的自覺性。

3 現場檢查要把握的5項原則

3.1 客觀公正

在GMP咨詢審計的檢查過程中，必須堅持客觀公正的原則，對企業既不要攻其一點，無限上綱，也不能無視缺陷，討好企業。咨詢審計員要客觀公正地評價企業，嚴格按照GMP要求，深入理解GMP條款。在審計過程中不受各種因素干擾，以便更好地幫助企業提高實施GMP的水平。

3.2 平等溝通

受檢企業與咨詢審計組的法律地位是平等的，因此與企業進行平等溝通十分重要，特別是在每次審計結束之前，對不合格的項目和缺陷應逐一與企業進行核實，要及時修正與事實有出入的問題。咨詢審計組員要有較強的時間觀念，充分利用檢查時間，提高檢查工作的效率。

3.3 實事求是

在審計過程中，可以允許企業根據實施情況通過選擇不同的做法達到GMP要求，不能強硬要求企業。如口服固體制劑的一般生產區可以是環氧樹脂自流平地面，也可以是水磨石地面等；一般生產區的墻壁可以用彩鋼板材料，也可以用水泥抹面刷防腐、防霉、可清洗的涂料；企業倉庫可以劃區管理，也可用計算機管理等。如果審計組員不懂某產品的特殊工藝和設備方面的問題，應多向企業的技術人員請教，不可不懂裝懂。

3.4 有理有據

依法根據GMP條款撰寫不合格項目和缺陷，對無法套用新版GMP條款的缺陷，也可以寫在需要說明的問題欄。雖然對無法表述的缺陷可不作記錄，但也要提口頭建議。列出的不合格項目和缺陷，必須有理有據、語言精煉、內容具體、規范易懂，切忌使用形容詞，缺陷的描述應具體、準確，不可模棱兩可，以幫助企業改進和提高GMP實施水平。

3.5 相互學習

現場檢查過程本身就是檢查員提高審計和檢查技能的最好課堂，要注重在檢查過程中多向其他審計檢查員學習，多向企業技術人員學習實踐方面的知識，也要多向書本學習。白天檢查完了，晚上可以看書、查閱資料，對所學的知識能夠記得牢、用得上，對提高GMP現場審計檢查的水平具有十分重要的作用。

4 結語

本文闡述了藥企在進行GMP認證前進行現場審計需講究的4個技巧，以及現場檢查可采用的12種方法和把握好的5項原則，這些同樣適合用于企業GMP自檢工作。有利于GMP咨詢審計員更好地掌握檢查方法和技巧，有利于企業提高實施GMP的真實水平，是大家學習我國新版GMP規定的行之有效的方法。只有不斷學習和實踐，才能真正理解新版GMP的實質內容；只有真正把握新版GMP總體共313條中的每一項條款中的精髓，才能為企業提高實施GMP的水平做出貢獻；只有通過實施GMP確保了藥品的質量，才能最終實現藥品安全有效的目標。

［1］國家食品藥品監督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南［M］.中國醫藥科技出版社，2011