減肥治療對肥胖多囊卵巢綜合征患者的效果觀察

黃建霞 張治芬

●臨床研究

減肥治療對肥胖多囊卵巢綜合征患者的效果觀察

黃建霞 張治芬

目的 觀察減肥治療對肥胖型多囊卵巢綜合征（PCOS）患者的療效。 方法 選取2009年1月至2011年1月肥胖型PCOS患者50例，予減肥治療3個月，觀察體重、血壓、BMI、痤瘡、多毛等，關注月經變化和排卵情況6個月，檢測患者治療前后血清生殖內分泌激素及糖脂代謝指標。 結果 減肥3個月后，BMI平均下降2.18±1.99，43例痤瘡患者，39例痤瘡好轉。50例患者均存在月經失調，26例恢復規律的排卵性月經。26例多毛患者，14例減輕（P＜0.01）。LH、TT、FAI、性激素結合球蛋白（SHBG）、硫酸脫氫表雄酮（DHEAS）、胰島素樣生長因子1（IGF1）、胰島素樣生長因子結合蛋白3（IGFBP3）、FPG、FINS、HOMA-IR、TC、HDL、Apo B、LEP、ADPN等指標減肥后有所改善（均P＜0.05）。PRL、E2、TG、LDL、ApoA1、脂蛋白a、FSH治療前后差異均無統計學意義（均P＞0.05）。結論 減肥可以改善PCOS患者的臨床癥狀及血清生殖激素及糖脂代謝指標，是肥胖PCOS患者的有效治療方法，值得臨床應用。

減肥 多囊卵巢綜合征 瘦素 脂聯素 胰島素抵抗 高雄激素血癥

【 Key words】Weight loss Polycystic ovary syndrome Leptin Adiponectin hormone Insulin resistance Hyperandrogenism

多囊卵巢綜合征（PCOS）為常見的婦科內分泌紊亂性疾病，在育齡期婦女中的發病率高達5%～10%[1]。它是以慢性無排卵、閉經或月經稀發、不孕、肥胖、多毛和卵巢多囊性增大為臨床特征的綜合征候群[2]，流行病學調查顯示PCOS人群中肥胖者超過50%[3]。而肥胖者最重要的內分泌變化是胰島素抵抗（IR）及伴隨的血清基礎胰島素水平升高、高雄激素血癥，IR在其發病過程中起到相當作用[4]。減肥已被作為肥胖PCOS患者的基礎治療方法，以阻斷肥胖、內分泌代謝間的惡性循環，預防遠期并發癥的發生。本研究采用單獨減肥治療肥胖型PCOS患者3個月，對治療前后的臨床癥狀及實驗室生殖內分泌、糖脂代謝各項指標及有關細胞因子等指標進行比較，以進一步為肥胖型PCOS的減肥治療提供循征醫學證據，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2009年1月至2011年1月本院婦科診治的肥胖型PCOS患者50例，年齡18～39歲，平均（27.04±5.00）歲。近3個月未服用避孕藥、促排卵藥物或其他影響性激素水平及糖脂代謝的藥物。

1.2 診斷標準 肥胖診斷標準參照世界衛生組織（WHO）2000年國際肥胖特別工作組提出的亞太地區標準：BMI＞25定義為肥胖。采用HOMA-IR評估IR的程度；采用游離雄激素指數（FAI）評價體內雄激素生物學活性的高低。納入標準采用2003年鹿特丹會議標準[5]：（1）排卵稀發、減少或無排卵；（2）臨床和（或）生化檢查有高雄激素血癥的表現；（3）經陰道超聲檢查，可見一側或雙側卵巢內直徑為2～9mm的卵泡有≥12個，和(或)卵巢體積＞10ml。以上三項中符合兩項，并排除以下疾病：（1）先天性腎上腺皮質增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤等可引起高雄激素血癥的其他疾病；（2）其他引起排卵障礙的疾病：高泌乳素血癥、卵巢早衰和垂體或下丘腦性閉經或甲狀腺功能異常。

1.3 測量方法 人體測量學及體征評分：減肥前后由同一觀察者記錄病史，記錄多毛（多毛評分按照目前所公認的Ferriman-Gallwey評分法），痤瘡情況。根據WHO規定方法進行人體測量學檢查：身高（m）要求赤足并精確到1cm；體重（kg）要求采用電子秤，著內衣并精確到100g。所有受試者均于月經周期3～5d（閉經者B超未見優勢卵泡時），禁食12h，采集清晨空腹血離心收集血清兩份，一份測定PRL、E2、LH、FSH、總睪酮（TT）、FPG、FINS、TC、TG、HDL、LDL、Apo A1、Apo B；另一份血清凍存于-80℃條件下待測瘦素（LEP）、脂聯素（ADPN）、硫酸脫氫表雄酮（DHEAS）、性激素結合球蛋白（SHBG）、胰島素樣生長因子1（IGF1）、胰島素樣生長因子結合蛋白3（IGFBP3）。

1.4 治療方法 對于入組患者均通過飲食控制（減少碳水化合物攝入，增加蛋白飲食），限制每日攝入量在1200 Cal（1Cal=4.186J），建議她們每周有氧運動鍛煉1～2次，每次0.5～1h，不加任何藥物干預3個月，減肥期間一旦確定排卵停止飲食控制。

1.5 統計學處理 采用SPSS17.0統計軟件，計量資料均以表示，治療前后的比較采用t檢驗，相關分析用Pearson相關法。

2 結果

2.1 治療前后BMI比較 體重減輕情況：減肥前BMI平均27.89±3.06，減肥3個月后，BMI下降至25.70± 2.42，治療前后比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。

2.2 治療前后癥狀體征的變化 （1）43例痤瘡患者：多見于面部、胸部、背部，多伴脂溢性皮炎，治療后39例痤瘡減輕，胸背部減少，多見于面部，數量較少，不伴脂溢性皮炎，其中2例完全消失。（2）26例多毛患者：主要分布于唇上、下頜、前臂、小腿、乳暈周圍、臍下正中線、大腿根部，性狀粗硬而長，著色深，Ferriman-Gallwey評分均≥8分，平均10.88分；治療后14例減輕，主要分布于臍下正中線、小腿，平均Ferriman-Gallwey評分8.65分（P＜0.01），且體重減輕的程度與多毛改善程度呈正相關（r=0.670，P=0.00）。（3）50例月經紊亂患者：其中月經頻發1例，月經量少1例，月經稀發或者繼發性閉經48例，觀察月經情況6個月，26例恢復規律的排卵性月經，平均維持3.12個月。

2.3 治療前后各項化驗指標變化 見表1。

表1 治療前后各項化驗指標變化

由表1可見，PCOS患者經減肥治療，與治療前比較，TT、FINS、FPG、TC、HDL、Apo B、DHEAS、SHBG、LH、LEP、ADPN、IGF1、IGFBP3、HOMA-IR、FAI差異均有統計學意義（P＜0.05或0.01）；其余指標治療前后差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

2.2 不良反應 治療過程中無胃腸道反應、低血糖、暈厥等發生，均能堅持參加實驗到結束。

3 討論

本實驗顯示肥胖型PCOS患者幾乎均存在月經失調，并以月經稀發為主要表現，減肥后月經恢復規律者占52%，并且其維持規律月經的時間只有3.12個月，考慮當其恢復排卵后我們停止飲食干預等減肥措施，其體重反彈所致。臨床實踐已證實肥胖型PCOS患者減肥5%～10%后絕大部分患者能恢復規律的月經，本研究顯示平均減肥5.786kg，26例恢復規律排卵性月經，她們的體重下降在8%～19%，證明肥胖患者減肥后月經改善率較高，且無不良反應，值得推廣。本研究中肥胖患者的痤瘡發病率達86%，多毛發生率52%，減肥后痤瘡改善率達90.70%，多毛改善率達53.85%，并與體重減輕程度呈顯著正相關。高雄激素血癥是痤瘡多毛最直接的原因,由于人體毛囊的數量在出生前就已固定，因此所謂“多毛”，其實并不是毛發數量的增多，而是毛發生長速度加快、變粗、色變深，表現為多毛。痤瘡是種毛囊皮脂腺慢性炎癥，本研究顯示減肥后患者上述癥狀改善明顯，表明減肥能降低患者的生物活性的雄激素，當然減肥后皮下脂肪組織減少，雄激素受體減少也使高雄的臨床表現減輕。

本研究顯示減肥后代表雄激素水平的指標（LH、TT、DHEAS）均降低，SHBG升高，且差異均具有統計學意義。SHBG是一種由肝臟合成的循環類固醇結合糖蛋白，可特異性地結合并轉運性激素，調控血液中性激素的生物活性。隨著體內脂肪蓄積增多，SHBG水平逐漸下降，導致游離雄激素水平升高，本研究顯示減肥后TT下降，SHBG明顯上升，FAI明顯下降，從而使具有生物活性的雄激素水平明顯下降，這一結果亦提示結合FAI來評估患者的高雄血癥可能更具臨床價值。另外減肥后LH水平降低，阻斷LH與高雄激素血癥之間的惡性循環，TT、DHEAS降低，阻斷高雄激素血癥與IR之間的惡性循環。IGF1過高可導致雌、雄激素的合成過多和卵泡發育障礙。本研究顯示減肥后IGF1降低，高雄激素血癥及高雄癥狀明顯改善，與上述結論相符。然而大部分的IGF1與其蛋白結合（IGFBPs），其中約有75%是與IGFBP3結合，IGFBP3是調節IGF1的生物作用的主要蛋白。只有1%IGF1處于游離狀態，正是這游離的部分起了主要的生物化學作用。本研究顯示減肥后IGFBP3增高，使得具有生物活性的IGF1降低，從而改善PCOS患者的高雄癥狀。

在PCOS患者中，高胰島素作為發病的主要環節，它通過多種途徑促使高雄激素血癥形成，并且高胰島素與肥胖之間存在惡性循環。另外，IR在PCOS的發病及疾病進展中也發揮著重要作用，胰島素本身可以抑制游離脂肪酸（FFA）產生，但在IR時缺乏這種作用，使餐后過多的FFA進入肝臟，LDL和TG合成增加，糖異生增強，脂蛋白脂酶的活性降低，肝臟對LDL和TG的清除率降低，從而產生脂代謝異常。IR發展到一定程度時，脂肪組織也因IR導致游離脂肪酸釋放入血顯著增加，游離脂肪酸不僅進一步加劇胰島素介導葡萄糖攝取障礙，而且游離脂肪酸流入肝臟增加，刺激肝內游離脂肪酸氧化及糖異生，導致肝葡萄糖合成及釋放增加，進一步表明減肥后脂肪組織減少，從而減少由這條通路產生的IR。這與有關學者的研究結果-肥胖型患者的胰島素抵抗更嚴重相吻合[6]。研究表明，PCOS患者糖耐量異常總發生率達20%～40%，30%～50%的PCOS患者存在IR[7]。本研究顯示肥胖PCOS患者IR達80%，明顯高于體重正常PCOS患者，減肥前后FPG、IR、HOMA-IR水平改善均具有統計學意義，表明減肥能阻斷肥胖與高胰島素、空腹胰島素之間的惡性循環，這與國外學者報道一致[8-9]。減肥后IR降低，從而改善上述途徑引起的糖代謝異常。這一資料亦提示單純依據FPG評價糖代謝異常敏感性較差，而結合FINS、HOMA-IR則靈敏度增高。為了避免PCOS患者糖代謝異常的延誤診斷，臨床上應早期診斷PCOS及IR，早期干預。

肥胖是增加患高血壓的主要風險之一，減肥可以減少肥胖人群罹患高血壓的風險。有研究表明，體重減少1kg，血壓約下降1mmHg。本研究顯示50例患者中1例減肥前血壓為142/95mmHg，減肥后血壓為135/88mmHg，其余患者減肥前后血壓均正常范圍。由于本研究以年輕人為主，他們的PCOS病程較短，可能還沒足以發展成為臨床高血壓病，本研究中雖僅有1例患者存在高血壓，但在減肥后血壓也明顯下降，與上述學者的結論相符。表明減肥后確實可以降低肥胖型PCOS患者的血壓，降低心血管疾病的發病風險。

脂代謝指標包括TC、TG、脂蛋白及一系列載脂蛋白。血清HDL、Apo A1水平與冠心病發生呈顯著負相關，而TC、TG、LDL、Apo B水平與冠心病呈顯著正相關性。本研究顯示減肥后患者的代表絕多數脂代謝的指標均好轉，因而減肥能降低肥胖PCOS的遠期的心血管疾病發病風險。ADPN具有增強胰島素敏感性、抗炎、抗動脈粥樣硬化的功能，對防止代謝綜合征的發生、發展起著重要作用。Goldfine等[10]認為ADPN水平降低是肥胖導致IR的關鍵因素。Kubota等[11]的動物實驗證實ADPN能拮抗IR，本實驗顯示減肥后ADPN水平升高，IR減輕，與上述學者的實驗相符，但脂聯素參與胰島素敏感性調節的具體機制尚不清楚，是否可作為IR的預測指標尚無定論。LEP生物學效應為降低食欲、增加能

量消耗、抑制脂肪酸和脂質合成，從而減輕體重。LEP具有對下丘腦-垂體-卵巢軸中樞調節和外周調節兩種作用。在中樞，LEP通過調節下丘腦-垂體-卵巢軸功能影響性激素的合成和分泌，并抑制下丘腦神經肽Y（NPY）的基因表達及其分泌，解除NPY對LH的抑制作用，使LH大量釋放，刺激卵泡膜細胞及間質細胞增生，產生過多的雄激素。在外周，卵泡液內高濃度LEP干擾優勢卵泡和卵母細胞的成熟，抑制排卵。血中高濃度的瘦素作用于顆粒細胞，抑制芳香化酶活性，阻止雄激素向雌激素轉化，使血雄激素水平升高。因此，LEP可能參與了PCOS的發生。LEP在PCOS患者體內還可能通過能量代謝途徑，導致IR形成而參與PCOS的發病。減肥后患者LEP水平明顯下降，因此減肥后能降低由于LEP引起的雄激素水平的升高，阻斷肥胖引起的LEP與IR之間的惡性循環。另外患者的食欲會降低，這樣會阻斷肥胖與LEP之間的惡性循環。

[1]Azziz R,Woods K S,Reyna R,et al.The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population[J]. Clin Endocrinol Metab,2004,89:2745-2749.

[2] 王伯強.多囊卵巢綜合征(PCOS)的藥物治療[J].中國現代醫生, 2010,48(14):27-34.

[3] ildiz B O,Knochenhauer E S,Azziz R.Impact of obesity on the risk for polycystic ovary syndrome[J].Clin Endocrinol Metab,2008,

Weight loss treatment for patients with polycystic ovary syndrome

Objective To evaluate the effect of weight reduction in obese patients with polycystic ovary syndrome(PCOS). Methods Fifty obese patients with PCOS were recruited in the study from January 2009 to January 2011.The only treatment for patients was weight reduction for three months.The gonadal hormones,blood sugar,blood lipids,body weight,blood pressure, body mass index(BMI)and relevant clinical manifestations were assessed before and after three months of treatment.The menstrual changes and ovulation of patients were followed up for 6 months. Results After three months of weight loss treatment,the BMI was decreased by 2.18±1.99 kg/m2 on average.Among 43 patients who had acne,39 improved;and of the 28 hairy patients(F-G score 10.88 points),14 were improved(F-G score 8.65 points).All 50 patients with menstrual disorder(one had polymenorrhea,one oligomenorrhea,others had amenorrhea)were followed up for 6 months,26 of them had a restitution of regular cycles.After weight loss,LH,TT,FAI,SHBG,DHEAS,IGF1,IGFBP3,FBG,FINS,HOMA-IR,TC,HDL,APoB,LEP,ADPN improved significantly(P＜0.05),while PRL,E2,TG,LDL,ApoA1,Lipoprotein A and FSH were not improved(P＞0.05).Conclusion Weight loss is an effective treatment for overweight PCOS patients,which can improve the serum level of gonadal hormones, blood sugar,blood lipids and clinical manifestations of PCOS.

浙江省科技計劃項目（2009C33114）；浙江省醫藥衛生科學研究基金（2008A107）

310006 杭州市第一人民醫院婦產科