硫唑嘌呤聯合潑尼松、纈沙坦治療IgA腎病的臨床觀察

徐宏 周奕菁

●藥物與臨床

硫唑嘌呤聯合潑尼松、纈沙坦治療IgA腎病的臨床觀察

徐宏 周奕菁

IgA腎病是一組以IgA或以IgA為主的免疫復合物在腎小球系膜區沉積為特征，臨床和病理表現多樣化且不伴有系統性損害的一種原發性腎小球疾病。約30%的lgA腎病患者會在20年內發展為腎衰竭[1]。近幾年的臨床研究表明，合理使用糖皮質激素、細胞毒藥物及血管緊張素阻斷劑等可一定程度降低蛋白尿，保護和穩定腎功能[2]。硫唑嘌呤是通過嘌呤拮抗作用抑制免疫活性細胞DNA的合成，抑制淋巴細胞的增殖而產生免疫抑制效應，臨床上常與其他免疫劑聯合用于器官移植的抗排異，與糖皮質激素聯合治療各種自身免疫性疾病或白血病，但對于治療原發性IgA腎病缺乏大樣本的臨床研究。筆者通過對IgA腎病患者采用硫唑嘌呤聯合潑尼松、纈沙坦治療，并以單純潑尼松聯合纈沙坦治療作為對照，觀察硫唑嘌呤在IgA腎病中的治療效果，現將結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取本院2007-01—2009-12住院并經腎活檢檢查證實的IgA腎病患者70例，男44例，女26例，年齡22～52（35.8±12.3）歲。符合以下條件：（1）病理均為HassⅢ～Ⅳ型；（2）免疫熒光示腎組織內有IgA或以IgA為主的免疫球蛋白沉積；（3）血肌酐（Scr）≤353.6μmol/L。除狼瘡腎炎、紫癜性腎炎、干燥綜合征等繼發性IgA腎病外，全部病例均未經免疫抑制劑治療。排除標準：頑固性水腫，已連續服用ACEI或ARB藥物3個月以上；已服用激素或其他免疫抑制劑；惡性高血壓，伴發嚴重心腦血管疾??；合并慢性肝病；不能耐受本方案治療者。采用抽簽法隨機分為兩組：治療組38例，采用硫唑嘌呤聯合潑尼松、纈沙坦治療，其中10例腎病綜合征，18例慢性腎炎，10例伴腎功能不全；對照組32例，采用潑尼松聯合纈沙坦治療，其中5例腎病綜合征，20例慢性腎炎，8例伴腎功能不全。兩組患者臨床資料的比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前一般資料

1.2 方法 治療組給予口服硫唑嘌呤2mg/（kg·d），分兩次進行，口服潑尼松[腎病綜合征：1mg/（kg·d），1次/d；慢性腎炎：0.5mg/（kg·d），1次/d]、纈沙坦（80mg/d，1次/ d）治療；對照組僅以口服潑尼松[腎病綜合征：1mg/（kg· d），1次/d；慢性腎炎：0.5mg/（kg·d），1次/d]、纈沙坦（80mg/d，1次/d）治療。病情獲得緩解或部分緩解時，激素逐步減量，以最小維持量控制病情。硫唑嘌呤療程最少6個月，待病情逐步緩解后減量，維持劑量不低于50mg/d。其中血壓水平較高者聯合使用鈣離子拮抗劑，控制血壓≤130/80mmHg。

1.3 觀察指標 治療初期每2周復查血常規、尿常規、24h尿蛋白定量、肝、腎功能、血脂、血糖；治療6個月后每月復查上述指標。

1.4 療效判定 完全緩解：24h尿蛋白定量＜0.3g，Scr降至正常或較治療前下降≥20%；部分緩解：24h尿蛋白較治療前減少30%～50%，Scr較治療前無變化或上升＜20%；無效：24h尿蛋白較治療前減少＜30%[3]。

1.5 統計學處理 采用SPSS13.0統計軟件，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后各指標的比較 見表2。

表2 兩組患者治療前后各指標的比較

由表2可見，對照組患者的尿蛋白量雖明顯下降，但腎功能沒有明顯的改善；而治療組患者不僅尿蛋白下降明顯，腎功能也有顯著改善，尿鏡檢紅細胞數明顯減少。

2.2 兩組患者在治療過程中Scr變化的比較 見表3。

表3 兩組患者治療過程中Scr變化的比較（μmol/L）

由表3可見，隨著療程的延長，治療組腎功能在48、72周較治療前有明顯好轉，差異有統計學意義；72周時治療組與對照組比較，差異有統計學意義。

2.3 兩組患者治療后療效比較 見表4。

表4 兩組患者治療后療效比較[例（%）]

由表4可見，治療組的有效緩解率（78.9%）明顯高于對照組（46.9%），兩組間的差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 兩組患者不良反應的比較 見表5。

表5 兩組患者不良反應比較[例（%）]

由表5可見，兩組患者胃腸道反應的發生率無差異，治療組骨髓抑制和感染的發生率高于對照組。發生骨髓抑制的6例患者在使用硫唑嘌呤的22～31d，白細胞（0.3～0.6）×109/L，血紅蛋白（75～80g/L），血小板（3～9）× 109/L，其中2例骨髓穿刺提示骨髓增生低下，經停用硫唑嘌呤后11～15d血象完全恢復。

3 討論

IgA腎病曾被認為是預后良好的疾病，但近年來研究表明，只有50%的IgA腎病呈持續性的良性過程，10%呈迅速進展，約30%～40%患者呈緩慢進行性病變。IgA腎病是我國慢性腎小球腎炎最常見的病理類型之一，約占39.5%[4]，也是終末期腎衰最常見的病因之一。我院統計的IgA腎病比例約占26%，略低于流行病學，考慮與行腎活檢檢查人數少有關?，F已證明，多種機制參與了IgA腎病的發病，T淋巴細胞活化在其中起著重要的作用，而細胞因子和生長因子引起的繼發炎癥反應，則可能主要參與了系膜增生和硬化的過程。

近年來研究認為，24h尿蛋白＞1.0g是IgA腎病進展的獨立危險因素[5]，因此，積極降低尿蛋白，延緩腎功能進展為目前治療該病的重點。Pozzi等[6]的臨床隨機對照研究證實了激素對中等量的蛋白尿、腎功能正常的患者有降低蛋白尿、長期保護腎功能的作用。但是在臨床治療中，許多單用激素治療的IgA腎病患者往往難以達到理想的療效。筆者聯合使用硫唑嘌呤、潑尼松及纈沙坦治療HassⅢ～Ⅳ型的IgA腎病患者，在保護腎功能及降低尿蛋白方面，能取得更好的治療效果。本研究發現，治療初期蛋白尿下降、腎功能改善效果并不凸顯，但隨著療程的延長（＞24周），腎功能的改善日益明顯，治療后72周的腎功能較治療前明顯好轉，與對照組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。在整個治療過程中，兩組患者的主要不良反應為骨髓抑制、肝功能損害和感染。由于硫唑嘌呤對增殖快速的細胞有較強的抑制及殺傷作用，導致骨髓增生活躍及敏感性增高，最終發生骨髓抑制。Mcleod等[7]研究認為，硫唑嘌呤的骨髓抑制與紅細胞巰嘌呤甲基轉移酶的活性降低有關。本組發生骨髓抑制的6例患者均在使用硫唑嘌呤的22～31d，白細胞（0.3～0.6）×109/L，血紅蛋白（75～80g/L），血小板（3～9）× 109/L，其中2例骨髓穿刺提示骨髓增生低下，經停用硫唑嘌呤后11～15d，血象完全恢復，說明硫唑嘌呤引起的骨髓抑制是可逆的，只要及時停藥，并針對病情需要，必要時給予皮下注射G-CSF、輸注血小板等治療，均能緩解病情。在肝功能損害方面，治療組和對照組雖有差別，但無統計學差異。硫唑嘌呤導致肝功能損害的機制一般認為是因其代謝產物6-巰基嘌呤在肝內蓄積，干擾特殊代謝過程，引起組織脂肪變性而壞死[8]。硫唑嘌呤造成的肝損害呈劑量依賴性，治療過程中應定期監測，出現損害經減量或停用并且護肝治療后肝功能可在短期內恢復。

Pozzi等[5]認為，對于輕度腎功能損害的IgA腎病患者，激素的使用能夠延緩患者進展為慢性腎功能衰竭的時間，而對于伴腎功能急性損害的患者，須用環磷酰胺沖擊治療后，再予硫唑嘌呤維持治療。因此，筆者認為，在HassⅢ～Ⅳ型的IgA腎病患者，特別是伴有輕度腎功能損害者，盡早聯合使用硫唑嘌呤等免疫抑制劑，對于降低患者蛋白尿水平、長期保護腎功能，效果顯著且性價比高，適合廣大基層醫院使用。本次治療組的患者將延長治療1～3年，繼續觀察其臨床癥狀和體征及相關數據的變化。

[1]葉任高.IgA腎病的治療近況[J].中國中西醫結合腎病雜志,2004,5 (2):74-79.

[2]王海燕.腎臟病學[M].3版.北京:人民衛生出版社,2008:993-1008.

[3]黃勝,羅福漳.貝那普利聯合硫唑嘌呤對IgA腎病的觀察[J].國際醫藥衛生導報,2009,15(20):53-55.

[4]陳惠萍.10594例腎活檢病理資料分析[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2000,9(6):501.

[5]Pozzi C,Manno C,Passerini P,et al.Immunosuppressive and non-immunosuppressive agents for patientswith IgA nephropathy:guideline fromthe Italian Society of Nephrology[J].G Ital Nefrol,2007,24(37):30-49.

[6]Pozzi C,Andrulli S,Del Vecchio L,et al.Corticosteroids effectiveness in IgA nephropathy:long-termults of a randomized controlled trial[J].J Am Soc Nephrol,2004,15:157-163.

[7]Mcleod H L,Siva C.The Thioine S-methyltransferase gene locus-implications for clinical pharmacogenomice,2002,3:89-95.

[8]張云,許端敏,李軍勇,等.免疫抑制劑硫唑嘌呤的藥物不良反應[J].中國誤診學雜志,2006,6(5):840-846.

2012-08-17）

（本文編輯：嚴瑋雯）

314000 嘉興市第一醫院腎內科

徐宏，E-mail：xh666000@163.com