多廿烷醇聯合小劑量阿托伐他汀治療老年糖尿病合并高脂血癥療效及安全性的臨床觀察

張劍江 楊軍 余晶波 李鶯 陳英 王紅霞

●臨床研究

多廿烷醇聯合小劑量阿托伐他汀治療老年糖尿病合并高脂血癥療效及安全性的臨床觀察

張劍江 楊軍 余晶波 李鶯 陳英 王紅霞

目的 探討多廿烷醇聯合小劑量阿托伐他汀對老年（≥80歲）糖尿病合并高脂血癥患者的降脂療效及安全性。方法選擇確診糖尿病合并高脂血癥的老年患者64例，分成兩組，每組32例。聯合治療組采用多廿烷醇10mg聯合阿托伐他汀10mg治療，對照組單純采用阿托伐他汀20mg治療。治療16周后比較兩組治療前后血脂、肝腎功能和肌酸激酶的變化。結果 聯合治療組降低TC、LDL-C、TG優于對照組（P＜0．01）。聯合治療組總有效率為96．875%，阿托伐他汀組總有效率為71．875%，兩組療效的差異有統計學意義（P＜0．05）。兩組不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0．05）,不良反應均較輕微，不需停藥。結論 多廿烷醇聯合小劑量阿托伐他汀的降脂效果優于常規劑量阿托伐他汀，安全性和耐受性好，適用于老年糖尿病合并高脂血癥患者。

多廿烷醇 阿托伐他汀 老年患者 糖尿病 高脂血癥

老年患者是心腦血管疾病的高發人群，糖尿病合并高脂血癥大大增加了發病風險。調脂是心腦血管疾病治療的核心策略。他汀類藥物是應用最廣泛的調脂藥物，但在老年患者中應用的療效及安全性存在很大爭議[1-2]。多廿烷醇是從古巴西部甘蔗蠟中提取有效成份制成的含有8種脂肪醇的純天然生物制劑，是一種新型調脂藥，可抑制膽固醇合成及提高LDL的血液清除率，有效降低LDL-C水平，提高HDL-C水平，短期和長期應用的耐受性和安全性均良好[3]。國外研究發現，多廿烷醇5～20mg/d能有效改善糖尿病脂代謝紊亂患者的血脂狀況[4]。但關于高齡患者的研究報道較少，本研究通過對糖尿病合并高脂血癥的老年患者進行隨訪觀察，探討多廿烷醇聯合小劑量阿托伐他汀的療效及安全性。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇我院老年科2010-06—2012-12住院確診的糖尿病合并高脂血癥患者64例，其中男52例，女12例，年齡 80～97（86.3±5.9）歲 。糖尿病診斷參照2010版美國糖尿病協會ADA診斷標準[5]，高脂血癥診斷參照中國成人血脂異常防治指南標準[6]。排除標準：轉氨酶升高，對他汀類藥物或多廿烷醇過敏，因感染和藥物引起的高脂血癥及純合子型高脂血癥者。入選對象采用完全隨機分組，分為多廿烷醇聯合小劑量阿托伐他汀組（聯合治療組）與常規劑量阿托伐他汀組（對照組），每組32例。此臨床研究方案經醫院倫理委員會審查批準，所有患者充分告知試驗相關事項并簽署知情同意書。兩組患者性別、年齡等指標差異均無統計學意義（均P＞0.05），詳見表1。

表1 兩組患者的臨床資料

1.2 治療方法 聯合治療組口服多廿烷醇（古巴拉哈瓦那達爾瑪實驗室有限公司，商品名：唄唄嘿，10mg/片，批號J20060056）10mg/d加阿托伐他汀鈣片（美國輝瑞制藥有限公司，商品名：立普妥，20mg/片,批號J20030048）10mg/d；對照組口服阿托伐他汀鈣片20mg/ d，每晚睡前服用，總療程16周。研究開始后即保持標準的低膽固醇飲食。

1.3 觀察指標和療效判定 初診時分別記錄性別、年齡、身高、體重和血壓。均取空腹 12h晨靜脈血檢測TC、TG、LDL-C、HDL-C、血常規、血清轉氨酶（ALT、AST）、肌酸激酶（CK）、肌酐、尿素氮、尿酸、空腹血糖和糖化血紅蛋白等。兩組于治療 8、16周后分別采空腹晨靜脈血測定以上指標。療效判定根據《心血管藥物臨床試驗評價方法的建議》[7]，按血脂變化百分比評價。顯效：達到以下任何一項者，TG下降不低于40%，TC下降不低于20%，LDL-C下降不低于20%；有效：TC下降10%～19%，TG下降 20%～39%，LDL-C下降10%～19%；無效：未達到有效標準者；惡化：符合以下任何一項者，TG上升不低于10%，TC上升不低于10%，LDL-C上升不低于10%。顯效和有效合計為總有效。

1.4 統計學處理 采用SPSS17.0統計軟件。符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用t檢驗，等級資料組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組患者治療16周后血脂水平變化 見表2。

表2 兩組患者治療前后血脂水平變化（mmol/L）

由表2可見，聯合治療組TC、LDL-C和TG治療前后變化值較對照組有顯著下降（P＜0.01），而HDL-C增高值兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 臨床療效比較 兩組治療16周后，根據療效評價標準：聯合治療組顯效23例，有效8例，無效1例,總有效率為96.875%；阿托伐他汀組顯效17例，有效6例，無效9例，總有效率為71.875%。兩組療效比較差異有統計學意義（Z=-2.011，P＜0.05）。

2.3 不良反應 主要為血清轉氨酶輕度升高（＜正常上限3倍），對照組3例（9.375%），臨床無明顯自覺癥狀，聯合治療組0例；其次為肌酸激酶（CK）輕度升高（＜正常上限3倍），對照組1例（3.125%），臨床無明顯自覺癥狀，聯合治療組0例；其他不良反應，對照組乏力1例、頭暈1例，但癥狀均較輕微，不影響治療，無需停藥。兩組總不良反應發生率差異無統計學意義（χ2=1.399，P＞0.05）。

3 討論

糖尿病和高脂血癥是心腦血管疾病的主要危險因素，兩者常合并存在，糖尿病患者血脂異常極為常見，而且有研究提示血脂異常對糖尿病人群發生大血管并發癥特別是冠心病有顯著作用，所以目前主張對糖尿病患者進行積極地強化調脂治療。他汀類藥物是臨床實驗證據最充分的調脂藥物，能有效降低心腦血管病發病率和病死率，是心腦血管病患者藥物治療的基石[8-9]。以往許多研究顯示他汀類藥物是相對比較安全的藥物，但對于高齡患者，由于其常患有多種慢性疾病，服用多種藥物，經常有不同程度的各種內臟功能減退以及藥代動力學改變，很難承受大劑量他汀類藥物治療，如使用不當可能產生嚴重不良反應，甚至危及生命。所以指南建議對老年患者謹慎使用他汀類藥物，劑量選擇需個體化，起始劑量不宜過大，注意監測用藥過程中肝腎功能與CK的變化。對于不能耐受他汀類藥物的患者，尤其是高齡患者，需尋求其他有效、安全性更高的調脂藥物。多廿烷醇是將甘蔗臘皂化后提純得到的含有8種長鏈脂肪伯醇的混合物[10]，其中相對分子量為410.5的二十八烷醇含量最高[11]。作用機制為通過激活腺苷酸激酶（AMP-kinase）途徑，抑制膽固醇合成中的關鍵酶-羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶的活性，或增加其降解，從而抑制膽固醇合成，同時也通過增加肝臟表面LDL受體的數量，增大LDL的血液清除率，促使血清中LDL-C降低[12]。研究證實，作為新型調脂藥物，多廿烷醇具有良好的安全性、耐受性及明確調脂作用[13]。

本研究顯示，多廿烷醇（10mg/d）聯合小劑量阿托伐他汀鈣片（10mg/d）可有效降低老年糖尿病合并高脂血癥患者的TC、LDL-C和TG。調脂效果較常規劑量的阿托伐他汀（20mg/d）更理想。廣泛適用于高TC、高LDL-C和高TG患者，尤其是無法耐受大劑量他汀類藥物治療的高齡患者。其不良反應輕微，無需停藥。以往多項基礎和臨床研究也已經證實多廿烷醇對肝功能和肝酶指標沒有影響，可安全應用于老年患者或肝功能異常的患者。本實驗也顯示多廿烷醇聯合小劑量他汀組未出現肝功能損害。CK升高和乏力等不良反應發生也少于對照組。說明多廿烷醇聯合小劑量阿托伐他汀安全性和耐受性均良好，值得臨床推廣。

[1]范琰,陳亞紅,劉梅林,等．老年患者應用不同類型他汀類藥物的療效及安全性評價[J]．中華老年心腦血管病雜志,2010,12(1):3-5．

[2] 中華醫學會心血管病學分會,中國老年學學會心腦血管病專業委員會．選擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應用中國專家共識(2013版)[J]．浙江醫學,2013,35(14):1311-1313,1316．

[3]張建,羅學勝．多廿烷醇在心血管疾病中的應用前景[J]．中華保健醫學雜志,2011,10(13):429-431．

[4]Janikula M．Policosanol:a new treatment for cardiovascular disease［J］?Altern Med Rev,2002,7:203-217．

[5]American Diabetes Association．Standards of Medical Care in Diabets—2010[J]．Diabetes Care,2010,33(Suppl):S11-S52．

[6]中國成人血脂異常防治指南制定聯合委員會．中國成人血脂異常治療指南[J]．中華心血管病雜志,2007,35:390-419．

[7]中華心血管病雜志編委會心血管藥物對策專題組．心血管藥物臨床試驗評價方法的建議[J]．中華心血管病雜志,1998,26(1):5-11．

[8]胡大一,丁榮晶．《中國成人血脂異常防治指南》解讀[J]．中華內科雜志, 2008,47(9):723-724．

[9]王蓉蓉．瑞舒伐他汀對急性心肌梗死患者內皮功能和斑塊穩定性的影響[J]．浙江醫學,2011,33(6):928-929．

[10]Mas R,Castano G,Femandzez J,et al．Long-term effects of plicosanol on obese patients with typeⅡhypercholesterolemia[J]．Asia Pac J Clinic Nutr,2004,13(Supply):S102－S108．

[11]Menendez R,Marrero D,Mas R,et al．In vitro and in vivo study of octacosanol metabolism[J]．Arch Med Res,2005,36(2):113－119．

[12]Singh D K,Li L,Porter T D．Policosanol inhibits cholesterol synthesis in hepatoma cells by activation of AMP-kinase[J]．J Pharmacol Exp Ther,2006,318(3):1020-1026．

[13]胡大一,丁榮晶．新型調脂藥——多廿烷醇臨床應用評估[J]．中國實用內科雜志,2009,29(1):17-19．

Efficacy and safety of policosanol combined with low-dose atorvastatin for hyperlipidemia in elderly patients with diabetes mellitus

Objective To evaluate the efficacy and safety of policosanol combined with low-dose atorvastatin for hyperlipidemia in elderly patients with diabetes mellitus．Methods Sixty four patients aged≥80y with diabetes mellitus and hyperlipidemia were assigned to receive policosanol 10mg and atorvastatin 10mg(combination group,n=32)or atorvastatin 20mg(control group,n=32)．Blood lipids,liver function and creatine kinase changes were measure before and after treatment and compared between two groups．Results After 16 weeks of treatment,the reduction of total cholesterol(TC),low density lipoprotein cholesterol(LDL),triglycerides(TG)in combination group was more marked than that in control group(P＜0．01)．The total effective rate in combination and control groups was 96．875%and 71．875%,respectively(P＜0．05)．The adverse reactions in two group were mild and there was no significant difference in adverse effects between two groups(P＞0．05)．Conclusion Policosanol combined with low dose atorvastatin is more effective in lowering blood lipids than conventional dose atorvastat for elderly diabetic patients with hyperlipidemia．

Policosanol Atorvastatin Elderly patients Diabetes mellitus Hyperlipidemia

2013-07-15）

（本文編輯：馬雯娜）

315010 寧波市第一醫院老年科

楊軍，E-mail：yangjun4499@163.com