血清CYfra21-1動(dòng)態(tài)變化與Ⅲ、Ⅳ期肺鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后的研究

孟文 李滸

血清CYfra21-1動(dòng)態(tài)變化與Ⅲ、Ⅳ期肺鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后的研究

孟文 李滸

目的研究血清CYfra21-1在治療Ⅲ、Ⅳ期肺鱗狀細(xì)胞癌過程中的動(dòng)態(tài)變化及與預(yù)后的關(guān)系。方法選擇生存期均＜3年且治療進(jìn)程中均出現(xiàn)血清CYfra21-1的動(dòng)態(tài)變化的肺鱗狀細(xì)胞癌患者，其中ⅢA期組34例，ⅢB～Ⅳ期組32例。對(duì)ⅢA期及ⅢB～Ⅳ期患者的起始血清CYfra21-1水平、最低血清水平、開始增高時(shí)間、開始增高至死亡時(shí)間、倍增時(shí)間及年齡進(jìn)行比較。對(duì)是否手術(shù)及上述指標(biāo)進(jìn)行單因素預(yù)后分析，對(duì)單因素預(yù)后分析有意義的指標(biāo)納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸進(jìn)行多因素預(yù)后分析。結(jié)果最低血清CYfra21-1在ⅢA期組（1．97±1．79ng/ml）中顯著低于ⅢB～Ⅳ期組（4．78±2．88ng/ml）。ⅢB～Ⅳ期組開始增高的時(shí)間[（6．59±5．24）月]比ⅢA組[（14．06±6．19）月]更短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01）。血清CYfra21-1起始水平、最低水平、開始增高時(shí)間、倍增時(shí)間、是否手術(shù)與Ⅲ、Ⅳ期肺鱗狀細(xì)胞癌患者的預(yù)后有關(guān)（P＜0．05）。多因素預(yù)后分析提示治療后最低血清CYfra21-1水平、開始增高時(shí)間、倍增時(shí)間是獨(dú)立的預(yù)后因素。結(jié)論Ⅲ、Ⅳ期肺鱗狀細(xì)胞癌治療過程中最低血清CYfra21-1水平、血清CYfra21-1開始升高時(shí)間、倍增時(shí)間是CYfra21-1動(dòng)態(tài)變化中最重要的預(yù)后因素。

血清CYfra21-1 動(dòng)態(tài)變化 肺鱗狀細(xì)胞癌 預(yù)后

【 Abstract】 ObjectiveTo investigate the relationship between dynamic changes of serum CYfra21-1 levels and prognosis ofⅢ-Ⅳstage lung squamous cell carcinoma．MethodsThirty four patients with stageⅢA and 32 patients withⅢB-Ⅳstage lung squamous cell carcinoma were enrolled in the study．The serum CYfra21-1 levels were measured at different time points．Univariate analysis was performed to test the factors influencing the prognosis and significant factors from univariate analysis entered into Cox proportion Hazards regression model for multivariate analysis．ResultsThe valley levels of serum CYfra21-1 inⅢA stage group(1．97±1．79ng/ml)were significantly lower than those inⅢB-Ⅳgroup(4．78±2．88ng/ml)(P=0．000)．The rising of serum CYfra21-1 inⅢB-Ⅳ stage (6．59±5．24months)was significantly earlier than that inⅢA stage(14．06± 6．19months)(P=0．000)．Univariate analysis showed that the baseline level,valley level,increasing time and doubling time of serum CYfra21-1,as well as the receiving surgery were related to prognosis ofⅢ-Ⅳstage squamous cell carcinoma．Multivariate analysis revealed that the valley value,increasing time,doubling time of serum CYfra21-1were independently prognostic factorss．ConclusionThe dynamic changes of serum CYfra21-1may provide information for prognosis of patients withⅢ-Ⅳstage lung squamous cell carcinoma．

肺癌是嚴(yán)重危害人類生命和健康的重大疾病之一，居惡性腫瘤病死率首位[1]。目前尚缺乏有效的預(yù)后預(yù)警指標(biāo)。超過2/3的肺癌患者為中晚期肺癌患者，且在全部肺癌患者中，約1/4～1/3為鱗狀細(xì)胞癌。對(duì)常用的肺鱗狀細(xì)胞癌的標(biāo)志物進(jìn)行深入研究是目前肺鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后研究的重要內(nèi)容。血清CYfra21-1是最常用的肺癌標(biāo)志物之一。其為細(xì)胞角蛋白19的一個(gè)可溶性片段，可在人血清中檢測(cè)到。在所有肺癌病理類型中，血清CYfra21-1對(duì)肺鱗狀細(xì)胞癌的陽性檢出率最高，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道達(dá)到69%～94%[2-4]，對(duì)于中晚期則會(huì)更高。在治療過程中，血清CYfra21-1往往存在水平上的動(dòng)態(tài)變化，本文探討其動(dòng)態(tài)變化在中晚期肺鱗狀細(xì)胞癌的預(yù)后中的意義。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2005-01—2009-01連續(xù)就診于杭州市第一人民醫(yī)院的肺鱗狀細(xì)胞癌患者121例。其中病理確診為肺鱗狀細(xì)胞癌且臨床分期或病理分期（2010年NCCN非小細(xì)胞肺癌分期）為ⅢA期、ⅢB期或Ⅳ期者66例，其中ⅢA期34例，ⅢB～Ⅳ期32例。ⅢA期男24例，女10例，年齡40～76（60.65±11.52）歲。ⅢB～Ⅳ期男23例，女9例，年齡45～75（60.81±8.84）歲。納入條件如下：（1）所有患者均為初診患者，且均同意參加本項(xiàng)研究，并簽署知情同意。（2）治療過程中均出現(xiàn)血清CYfra21-1的變化且臨床資料及隨訪資料齊全。（3）ⅢA期患者如有手術(shù)指征且無手術(shù)禁忌先行手術(shù)治療，后聯(lián)合放化療，ⅢB、Ⅳ期患者，均聯(lián)合放化療，化療方案為GP方案（吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注第1、8天，順鉑30 mg/m2，靜脈滴注第1～3天），如GP方案失敗如全身情況允許改用二線DP方案（多西紫杉醇及順鉑）。患者的診斷及病理分期均來自于患者的病理報(bào)告或其他輔助檢查。（4）隨訪時(shí)間1次/月，檢測(cè)血清CYfra21-1。若血清CYfra21-1＞正常參考范圍（3.5ng/ ml），至少檢測(cè)1次/月。（5）于3年內(nèi)由于肺鱗狀細(xì)胞癌進(jìn)展、轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的感染、出血、臟器衰竭等因素死亡。入組患者均無其他嚴(yán)重慢性疾病，非因其他急性疾病（心腦血管意外、外傷等）死亡者。

1.2 方法

1.2.1 采血方法 所有患者血液標(biāo)本均于空腹抽取，采用帶有惰性分離膠的進(jìn)口真空采血管，經(jīng)肘靜脈抽取患者晨起空腹靜脈血4ml，自然凝集30min，3 000r/min，離心5min分離血清，立即檢測(cè)。

1.2.2 CYfra21-1測(cè)定 采用電化學(xué)發(fā)光法。細(xì)胞角蛋白19片段（CYfra21-1）試劑盒購(gòu)自瑞士羅氏公司。正常值的參考范圍：0～3.5ng/ml。起始血清CYfra21-1水平為治療開始前水平。最低血清CYfra21-1水平：治療進(jìn)程中增高前出現(xiàn)的最低水平。血清CYfra21-1增高時(shí)間為CYfra21-1逐漸升高至少連續(xù)3次,取起始升高點(diǎn)與治療開始的時(shí)間間隔。血清CYFRA21-1增高到死亡的時(shí)間為起始升高點(diǎn)至死亡的時(shí)間。血清CYfra21-1倍增時(shí)間為水平增加一倍所需要的時(shí)間，參照血清腫瘤指標(biāo)倍增時(shí)間的計(jì)算公式：log2×t/[log（終點(diǎn)CYfra21-1）-log（起點(diǎn)CYfra21-1）]，其中t為兩個(gè)血清CYfra21-1測(cè)定的時(shí)間間隔。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16統(tǒng)計(jì)軟件。血清起始CYfra21-1水平、最低水平、開始增高時(shí)間、增高至死亡時(shí)間、倍增時(shí)間的均數(shù)的比較（分別對(duì)ⅢA期及ⅢB～Ⅳ期做比較）采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。性別、年齡、是否手術(shù)、初始血清CYfra21-1水平、最低水平、開始增高時(shí)間、倍增時(shí)間對(duì)預(yù)后的影響采用單因素分析。獨(dú)立預(yù)后因素采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型多因素分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床指標(biāo)均數(shù)的比較 見表1。

表1 兩組患者臨床指標(biāo)均數(shù)的比較

由表1可見，ⅢB～Ⅳ期肺鱗狀細(xì)胞癌患者起始血清CYfra21-1水平高于ⅢA期，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組血清CYfra21-1均降低，ⅢB～Ⅳ期組的最低水平值較ⅢA組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。ⅢB～Ⅳ期組的開始增高時(shí)間較ⅢA組時(shí)間短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。血清CYfra21-1增高到死亡的時(shí)間及CYFRA21-1倍增時(shí)間兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 可能影響預(yù)后因素的單因素分析 將可能影響患者預(yù)后的相關(guān)因素（性別、年齡、是否手術(shù)、初始血清CYfra21-1水平、最低水平、開始增高時(shí)間、倍增時(shí)間）進(jìn)行單因素分析，見表2。

由表2可見，單因素分析表明，血清起始CYfra21-1水平、最低水平、開始增高時(shí)間、倍增時(shí)間、是否行手術(shù)治療為影響預(yù)后的因素（均P＜0.05）。

2.3 影響肺鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后的多因素分析 見表3。

由表3可見，多因素分析顯示血清最低CYfra21-1水平、增高時(shí)間、倍增時(shí)間是獨(dú)立的預(yù)后影響因素（均P＜0.05）。血清CYfra21-1倍增時(shí)間與血清CYfra21-1增高時(shí)間存在正相關(guān)（r=0.366）。

3 討論

CYfra21-1是可作為判斷中晚期肺鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后的理想標(biāo)志物。國(guó)內(nèi)外已有針對(duì)血清CYfra21-1與肺癌預(yù)后關(guān)系的研究。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為初始血清CYfra21-1水平與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后有關(guān)[5-11]，一項(xiàng)有2 063例患者參加的的薈萃分析也提示：起始血清CYfra21-1是預(yù)后的決定性因素之一[12]。但有學(xué)者報(bào)道起始血清CYfra21-1與早期非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后有關(guān)，但與術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移無關(guān)，血清CYfra21-1的升高與吸煙有關(guān)，吸煙的患者常患有嚴(yán)重的肺疾病，故造成了較低的長(zhǎng)期生存率，所以該學(xué)者認(rèn)為起始血清CYfra21-1不能作為預(yù)后的指標(biāo)[13]，血清CYfra21-1的動(dòng)態(tài)變化可能與臨床關(guān)系更加密切。

表2 影響生存可能因素的單因素分析

表3 影響肺鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后的多因素分析

近些年來，血清CYfra21-1動(dòng)態(tài)變化與預(yù)后的關(guān)系愈來愈引起研究者的注意，研究者證實(shí)：在治療過程中出現(xiàn)的CYfra21-1動(dòng)態(tài)變化對(duì)肺鱗狀細(xì)胞癌的預(yù)后價(jià)值更大。一項(xiàng)CALGB150304研究發(fā)現(xiàn)：進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌中血清CYfra21-1下降水平可以作為判斷其預(yù)后的可靠指標(biāo)[5]。還有一些研究發(fā)現(xiàn)化療后血清CYfra21-1的下降幅度可作為化療有效性的指標(biāo)及提示預(yù)后的指標(biāo)[14-15]。臨床發(fā)現(xiàn)：不管起始水平及變化幅度如何，如果經(jīng)治療后血清CYfra21-1處于較低水平且穩(wěn)定者，仍然可以獲得相對(duì)較好的預(yù)后。所以，目前迫切需要研究血清CYfra21-1各動(dòng)態(tài)變化點(diǎn)與中晚期肺鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后的關(guān)系。起始血清水平、最低血清水平、開始增高時(shí)間、增高到死亡的時(shí)間、倍增時(shí)間能全面反映治療過程中血清CYfra21-1的動(dòng)態(tài)變化。本研究首次在血清CYfra21-1各發(fā)展、變化的點(diǎn)研究其與預(yù)后的關(guān)系，研究結(jié)果提示：治療后最低血清CYfra21-1比起始血清CYfra21-1對(duì)中晚期肺鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后判斷價(jià)值可能更大。最低血清CYfra21-1、增高時(shí)間、倍增時(shí)間是中晚期肺鱗狀細(xì)胞癌的獨(dú)立預(yù)后因素。

腫瘤倍增時(shí)間是反應(yīng)腫瘤負(fù)荷增加的最好指標(biāo)，但肺為空腔臟器，在體積增加之前常存在一段“內(nèi)生長(zhǎng)期”，即腫瘤組織向肺泡內(nèi)空間填充，腫瘤的徑線無改變。所以，根據(jù)影像學(xué)計(jì)算腫瘤的倍增時(shí)間不再適用于肺癌，但理論上通過血清CYfra21-1仍可以較準(zhǔn)確的估計(jì)腫瘤的倍增時(shí)間。本研究將血清CYfra21-1倍增時(shí)間應(yīng)用于中晚期肺鱗狀細(xì)胞癌并進(jìn)行預(yù)后預(yù)測(cè)。結(jié)果顯示中晚期肺鱗狀細(xì)胞癌的倍增時(shí)間的平均值為（4.45± 2.16）個(gè)月，倍增時(shí)間由腫瘤的生物學(xué)特性決定的。

本研究結(jié)果對(duì)于臨床具有一定的指導(dǎo)意義，我們可以從動(dòng)態(tài)水平考慮血清CYfra21-1對(duì)預(yù)后的預(yù)警意義，對(duì)于治療后仍具有較高水平的血清CYfra21-1、較短的血清CYfra21-1增高時(shí)間、較短的血清CYfra21-1倍增時(shí)間的肺鱗狀細(xì)胞癌患者，應(yīng)及早采取更有效的干預(yù)措施，同時(shí)提早做好醫(yī)患間病情的溝通。

本研究只針對(duì)中晚期肺鱗狀細(xì)胞癌，由于Ⅰ期肺鱗狀細(xì)胞癌術(shù)前血清CYfra21-1只有28.4%的陽性率[13]，所以，有關(guān)血清CYfra21-1的動(dòng)態(tài)變化在早期肺鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后中的作用，還需我們下一步的深入研究。本研究采用的是回顧性研究方法，所以得到的結(jié)論還需進(jìn)一步在隨機(jī)的前瞻性研究中得到進(jìn)一步驗(yàn)證。

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Dynamic changes of serum CYfra21-1 and prognosis ofⅢ-Ⅳ stage lung squamous cell carcinoma

Serum CYfra21-1 Dynamic changes Lung squamous cell carcinoma Prognosis

2012-11-06）

（本文編輯：楊麗）

杭州市衛(wèi)生局重點(diǎn)項(xiàng)目（2010Z002）

310006 杭州市第一人民醫(yī)院胸外科

李滸，E-mail：mengwentaian@163.com