超敏C反應蛋白和同型半胱氨酸與早期糖尿病腎病的相關性研究

吳文靜，朱志揚，范書英，鄭金剛

慢性炎癥在2型糖尿病發生發展中的重要作用已為越來越多證據證實。糖尿病腎病是2型糖尿病的一種嚴重的慢性微血管并發癥，慢性亞臨床炎癥可能參與其發生發展，并有證據顯示臨床抗炎治療有效[1-2]。超敏C反應蛋白(hs-CRP)是臨床常用的、敏感的炎性指標，同型半胱氨酸(Hcy)也是近年來人們關注的一個新的血管炎性指標，二者在高血壓、心血管疾病等慢性血管炎癥中的臨床意義已得到廣泛評估[3]。本研究旨在探討2型糖尿病患者血清hs-CRP、Hcy水平與早期腎臟病變發生的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010—2012年在本院內分泌科就診、并被初次診斷為2型糖尿病的患者91例，其中男51例，女40例；平均年齡為(68.3±7.1)歲。患者均符合中國2型糖尿病指南(2007版)的糖尿病診斷標準。除外：惡性腫瘤、血液系統疾病、慢性阻塞性肺疾病、自身免疫系統疾病、感染性疾病、肝腎功能異常、應激情況等；既往確診心腦血管疾病或高血壓、服用降壓藥物、血壓≥180/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或尿清蛋白排泄率(UAER)≥300 mg/d者。

1.2 方法 入選患者均測量身高、體質量，計算體質指數(BMI)；使用臺式血壓計測量清晨未進食服藥前、端坐位右側肱動脈血壓，連續測量3次并取其均值。采取空腹血樣，用免疫比濁法測定hs-CRP水平，用酶聯免疫吸附法測定Hcy水平；同時測定空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、血肌酐(Scr)以及血尿酸(UA)。留取24 h尿和晨尿，測定尿清蛋白，計算UAER。上述生化檢查均采用日立7600型全自動生化分析儀進行測定。

然后根據UAER將患者分為單純糖尿病組(UAER<30 mg/d)和早期糖尿病腎病組(30 mg/d≤UAER<300 mg/d)。比較兩組患者的上述測量指標。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料及生化指標比較 兩組患者年齡、性別構成、BMI、舒張壓、FPG、TC、TG、Scr、UA比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；而兩組患者收縮壓及HbA1c水平比較，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 兩組患者UAER及hs-CRP、Hcy水平比較，差異均有統計學意義(P<0.01，見表2)。

表1 兩組患者一般資料及生化指標比較

注：BMI=體質指數，FPG=空腹血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，Scr=血肌酐，UA=血尿酸；*為χ2值

Table2 Comparison of UAER and levels of Hcy，hs-CRP between two groups

組別例數UAER(mg/d)hs-CRP(mg/L)Hcy(μmol/L)單純糖尿病組48 20±5 1 4±1 119 3±4 9早期糖尿病腎病組43185±722 6±1 432 7±7 7t值74 4611 0027 379P值<0 01<0 01<0 01

注：UAER=尿清蛋白排泄率，hs-CRP=超敏C反應蛋白，Hcy=同型半胱氨酸

2.3 hs-CRP、Hcy與UAER關系的Pearson分析結果 所有糖尿病患者中，hs-CRP、Hcy水平均與UAER呈正相關(r值分別為0.535和0.758，P均<0.01)，且Hcy與hs-CRP亦呈正相關(r=0.411，P<0.01)。

2.4 早期糖尿病腎病危險因素Logistic回歸分析結果 以合并或不合并糖尿病腎病為因變量，分析收縮壓、HbA1c、hs-CRP和Hcy對早期糖尿病腎病的影響。結果顯示，HbA1c、hs-CRP、Hcy進入回歸模型(P<0.05，見表3)。

表3 早期糖尿病腎病危險因素的Logistic回歸分析結果

Table3 Result of Logistic regression about risk factors of early diabetic nephropathy

自變量βSEWaldχ2值P值OR值95%CIHbA1c0 5680 2425 5270 0191 764(1 099，2 833)hs-CRP0 8070 3246 2040 0132 242(1 188，4 232)Hcy0 2570 06416 2370 0001 293(1 141，1 466)

3 討論

隨著我國2型糖尿病患病率的不斷增加，糖尿病腎病作為重要的糖尿病慢性并發癥之一，可能成為未來我國腎衰竭的主要病因。而探明糖尿病腎病的發生發展機制對糖尿病腎病的防治至關重要。目前認為該過程包括高血糖引起的腎小球基底膜增厚、系膜擴張以及細胞外基質增生，導致腎小球高濾過和蛋白尿，最后導致腎衰竭。但是，高血糖引發和加劇腎損害的機制仍有待進一步明確。近年來，慢性炎癥在其中的作用備受關注[4-5]。

C反應蛋白(CRP)是由肝細胞合成的急性期反應蛋白，感染、創傷、免疫反應等因素均可導致CRP合成增加。CRP是一個敏感的炎性標記物，廣泛參與炎癥反應，可增強白細胞活性、促進白細胞黏附、增強血小板活性、促進炎癥部位細胞碎片的清除以及激活補體系統等。既往眾多臨床研究證實，其與心血管疾病發病風險獨立相關。hs-CRP測定是一種高度敏感的CRP定量測定方法，檢測界限最低接近零，最高至10 mg/L。國外流行病學研究證實，hs-CRP超過3 mg/L可視為心血管疾病發病風險增加[6]。而同時，也有研究證實輕度的hs-CRP升高也可見于高胰島素血癥、腹型肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病等情況[7]。但是，由于缺乏大樣本流行病學研究，尚缺乏對上述風險截點的定義。一項對我國新發糖尿病患者的調查顯示，新發糖尿病人群中血清hs-CRP水平為0.05～10.00 mg/L(幾何均數為0.91 mg/L，中位數為1.00 mg/L)，高于一般人群(幾何均數為0.70 mg/L，中位數為0.74 mg/L)，而其水平受年齡、性別、BMI、腰圍、FPG和TG的影響[8]。另一項研究顯示，在我國2型糖尿病患者中收縮壓、hs-CRP及HbA1c為微量清蛋白尿的獨立危險因素[9]。本研究結果顯示，單純糖尿病患者與早期糖尿病腎病患者在年齡、性別、BMI、舒張壓、FPG、TC、TG、Scr、UA水平上均無差異，但早期糖尿病腎病患者hs-CRP水平高于單純糖尿病患者，且與UAER呈正相關；回歸分析顯示hs-CRP水平與早期糖尿病腎損害獨立相關。

Hcy又稱高半胱氨酸，為一種含硫氨基酸，是甲硫氨酸(蛋氨酸)代謝的重要中間產物。自身營養匱乏(葉酸、維生素B6和維生素B12不足)、先天遺傳因素(相關代謝途徑的酶缺陷)、藥物因素等均會導致高Hcy血癥。由于Hcy在血中不穩定，極易氧化形成超氧化物和過氧化氫、產生大量自由基、啟動膜脂質過氧化反應、破壞細胞膜的完整性，從而導致內皮細胞損傷和功能減退、激活血小板、促進血小板的聚集、低密度脂蛋白(LDL)的氧化及泡沫細胞的生成，引起血管內皮平滑肌細胞的增殖，最終促進動脈粥樣硬化性疾病和血栓性疾病的發生發展。Hcy現已被視為新型的心腦血管疾病獨立危險因素，其作為冠心病危險因素的重要性已經等同于高脂血癥和吸煙，可與其他危險因素如高血壓等產生協同作用[10]。在2型糖尿病和腎臟疾病患者中，高Hcy水平首先會進一步加重此類患者的心血管疾病發病風險[11]。另外，有研究顯示糖尿病患者血清Hcy水平高于正常人，與FPG、胰島素抵抗指數等代謝指標相關，提示Hcy可能參與糖尿病的進程[12]。一項基于我國人群的橫斷面研究顯示，高Hcy水平是代謝綜合征發生的相關因素[13]。也有研究顯示慢性腎功能不全患者中Hcy與Scr水平相關，終末期腎病患者中高Hcy血癥的發生率甚至超過85%。而研究者認為腎病患者Hcy水平的升高在很大程度上可能為腎功能下降導致Hcy代謝、清除異常而引發，并不能據此判定Hcy與腎臟疾病本身進程的影響[12]。本研究結果顯示，在新診斷的2型糖尿病患者中，合并早期腎損害的患者血清Hcy水平高于單純糖尿病患者，且Hcy水平與UAER呈正相關；而Logistic回歸分析也進一步證實高Hcy水平也與早期糖尿病腎損害獨立相關。

總之，hs-CRP和Hcy介導的炎癥反應可能參與糖尿病腎病的發生發展。臨床上，對早期糖尿病患者定期測定hs-CRP和Hcy水平，可能對患者腎臟損害防治具有臨床指導意義。

1 Navarro-González JF，Mora-Fernández C.The role of inflammatory eytokines in diabetic nephropathy[J].J Am Soc Nephrol，2008，9(3)：433-442.

2 徐鵬，張驊.阿法骨化醇對2型糖尿病腎病患者微炎癥狀態的影響[J].中國全科醫學，2011，14(5)：1649.

3 馮紹明.血清同型半胱氨酸水平與高血壓早期腎損害的關系研究[J]. 海南醫學院學報，2012，18(2)：330-331.

4 Rivero A，Mora C，Muros M，et al.Pathogenic perspectives for the role of inflammation in diabetic nephropathy[J].Clin Sci(Lond)，2009，116(6)：479-492.

5 李月紅.同型半胱氨酸與早期糖尿病腎病的關系及藥物治療的影響[J].實用心腦肺血管病雜志，2012，20(6)：1050.

6 高閱春，李全，何繼強,等.超敏C反應蛋白水平與冠心病嚴重程度及預后的相關性研究[J].中國全科醫學，2012，15(3)：840.

7 Anand SS，Yusuf S.C-reactive protein is a bystander of cardiovascular disease[J].Eur Heart J，2010，31(17)：2092-2096.

8 王黎光，昊壽嶺，王麗曄，等.新發糖尿病人群血清超敏C反應蛋白水平及其影響因素[J].中華內分泌代謝雜志，2012，28(1)：32-35.

9 鹿斌，楊葉虹，楊志紅，等.上海中心城區2型糖尿病患者高敏C反應蛋白與白蛋白尿相關性研究[J].中華糖尿病雜志，2011，3(1)：37-41.

10 Abraham JM，Cho L.The homocysteine hypothesis：still relevant to the prevention and treatment of cardiovascular disease?[J].Cleve Clin J Med，2010，77(12)：911-918.

11 吳鑫.同型半胱氨酸與超敏C反應蛋白在糖尿病腎病患者中的意義研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2011，19(7)：1127.

12 Yi F，Li PL.Mechanisms of homocysteine-induced glomerular injury and sclerosis[J].Am J Nephrol，2008，28(2)：254-264.

13 馮勝強，葉平，駱雷鳴，等.北京市1680名社區居民血清同型半胱氨酸與代謝綜合征關系的橫斷面研究[J].中華流行病學雜志，2012，33(3)：256-259.