肥胖與非肥胖糖尿病患者下肢血管病變相關(guān)影響因素研究

胡紅蕾，孫中華，從相國

下肢血管病變是糖尿病常見慢性并發(fā)癥之一，容易導(dǎo)致雙下肢麻木、疼痛、間歇性跛行，嚴(yán)重者可致壞疽。近年來糖尿病患者下肢動脈血管并發(fā)癥的發(fā)生率明顯增高，而下肢動脈閉塞癥則是導(dǎo)致糖尿病患者下肢壞疽以致截肢的主要原因。據(jù)統(tǒng)計糖尿病患者下肢截肢率比正常人高5～15倍[1]，故盡可能地減少糖尿病下肢血管病變是糖尿病防治工作的重點。大量研究已證實，對于糖尿病患者，發(fā)病年齡、病程、性別、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血脂、血壓、血尿酸(BUA)、吸煙、飲酒等與下肢血管病變密切相關(guān)，體質(zhì)指數(shù)(BMI)與糖尿病下肢血管病變之間的關(guān)系也有報道，提示肥胖的2型糖尿病(T2DM)患者發(fā)生下肢血管病變比例升高[2]，但對于肥胖與非肥胖的糖尿病患者其下肢血管病變的危險因素是否一致，尚無明確定論。故本研究將487例T2DM患者按BMI分為2組，分析肥胖與非肥胖T2DM患者發(fā)生下肢血管病變的危險因素，以便對不同BMI的T2DM人群預(yù)防下肢血管病變進行指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年6月—2011年1月在本院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者487例，均符合2010年中國糖尿病診治指南中的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除糖尿病酮癥酸中毒或高滲性昏迷、合并原發(fā)性腎小球疾病、甲狀腺功能異常等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、原發(fā)性下肢血管病變以及長期使用噻嗪類利尿劑或糖皮質(zhì)激素等影響血糖代謝藥物者，排除其他原因引起的大血管病變，無周圍血管疾病及肢體壞疽因素。

1.2 方法

1.2.1 記錄所有患者的年齡、性別、病程、血壓、吸煙及飲酒史、家族史等資料，其中血壓測量采用2 mm刻度汞柱式血壓計，測量前患者需至少休息5 min，重復(fù)測量3次，每次相隔5 min，取3次讀數(shù)的平均值記錄。禁食12 h后，于次日清晨采集空腹靜脈血，采用酶法檢測BUA、血脂〔包括總膽固醇(TC) 、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)〕及FGP；采用親和層析微柱法測定HbA1c。

1.2.2 測量所有患者的身高、體質(zhì)量，計算BMI，BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2。依據(jù)1999年亞太地區(qū)肥胖癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)BMI將患者分為2組：非肥胖組(BMI<25 kg/m2，224例)及肥胖組(BMI≥25.0 kg/m，263例)。

1.2.3 彩色多普勒超聲檢查 糖尿病下肢血管病變診斷參照下肢血管彩色多普勒超聲檢查結(jié)果。采用美國產(chǎn)飛利浦800彩色多普勒超聲診斷儀，探測股總動脈、股淺動脈、腘動脈、脛前動脈、脛后動脈和足背動脈，觀察血管病變情況。凡彩色多普勒超聲檢查顯示有動脈內(nèi)膜增厚≥1 mm、單發(fā)或多發(fā)彌漫斑塊、狹窄、閉塞4種病變中的任何一種，均認(rèn)為有下肢血管病變。然后再將非肥胖組和肥胖組患者分別分為2組：無下肢血管病變組(A組)及合并下肢血管病變組(B組)。

2 結(jié)果

2.1 非肥胖組和肥胖組患者中A、B組一般臨床資料比較 非肥胖組患者中B組年齡、病程、BUA、FPG、HbA1c、BMI與A組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01，見表1)；肥胖組患者中B組年齡、病程、TC、TG、LDL-C、BMI、收縮壓與A組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

表1 非肥胖組糖尿病無下肢血管病變與合并下肢血管病變患者一般臨床資料比較

注：BUA=血尿酸，TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，F(xiàn)PG=空腹血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，BMI=體質(zhì)指數(shù)；*為z值

表2 肥胖組糖尿病無下肢血管病變與合并下肢血管病變患者一般臨床資料比較

注：*為z值

2.2 多因素Logistic逐步回歸分析 結(jié)果顯示，非肥胖組中年齡、病程、BUA、FPG、BMI、吸煙史與糖尿病發(fā)生下肢血管病變有回歸關(guān)系(P<0.05，見表3)；肥胖組中性別(男性)、年齡、HDL-C、LDL-C、HbA1c、BMI、收縮壓、舒張壓與糖尿病發(fā)生下肢血管病變有回歸關(guān)系(P≤0.05，見表4)。

3 討論

糖尿病下肢血管并發(fā)癥的發(fā)病率高達22%～46%，是糖尿病患者致殘的主要原因之一，對人類健康危害極大。糖尿病血管病變與肥胖密切相關(guān)[2-4]，而BMI是臨床上常用的評估肥胖的指標(biāo)，能較好地反映全身體脂狀況，本研究以BMI≥25.0 kg/m2為肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)，將糖尿病患者分為非肥胖組及肥胖組，得出兩組中BMI均是下肢血管病變的危險因素；并且非肥胖組中合并下肢血管病變者的年齡、病程、BUA、FPG、HbA1c、BMI均顯著高于本組無下肢血管病變者，肥胖組中合并下肢血管病變者的年齡、病程、TC、TG、LDL-C、BMI、收縮壓亦顯著高于本組無下肢血管病變者。說明與非肥胖組比較，肥胖組糖尿病合并下肢血管病變者除了高血糖、肥胖外，往往伴隨高血壓、高血脂等代謝綜合征成分，這就使得糖尿病下肢血管病變的綜合治療復(fù)雜化，提示應(yīng)結(jié)合患者的BMI給予個性化、針對性治療的重要性。

表3 非肥胖組糖尿病患者下肢血管病變相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析

Table3 Multivariate Logistic regression of related factors in non-obesity subjects with the lower limbs vascular lesions

因素β標(biāo)準(zhǔn)誤Waldχ2值P值OR值OR的95%CI性別 0 2190 5420 1640 6861 245(0 430，3 602)年齡 0 1210 02327 5050 0001 128(1 079，1 181)病程 0 0920 0395 5330 0191 097(1 016，1 184)BUA 0 0130 00411 6830 0011 013(1 006，1 021)TC-0 1930 3250 3510 5540 825(0 436，1 560)TG-0 1560 1860 6990 4030 856(0 594，1 233)HDL-C-0 6690 3803 0990 0780 512(0 243，1 079)LDL-C 0 2040 4230 2310 6311 226(0 535，2 811)FPG 0 4470 10318 9140 0001 563(1 278，1 912)HbA1c-0 0240 0410 3580 5500 976(0 901，1 057)BMI 0 2350 1164 0910 0431 266(1 007，1 590)收縮壓-0 0080 0150 2650 6070 992(0 963，1 022)舒張壓-0 0020 0080 0620 8030 998(0 982，1 014)吸煙史 2 0300 6779 0030 0037 617(2 022，28 692)飲酒史-1 0400 6912 2650 1320 354(0 091，1 369)家族史 0 1310 4680 0780 7801 140(0 455，2 855)

表4 肥胖組糖尿病患者下肢血管病變相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析

Table4 Multivariate Logistic regression of related factors in the obesity subjects with the lower limbs vascular lesions

因素β標(biāo)準(zhǔn)誤Waldχ2值P值OR值OR的95%CI性別-1 6720 5579 0090 0030 188(0 063，0 560)年齡 0 1250 02328 9170 0001 134(1 083，1 187)病程 0 0380 0410 8830 3471 039(0 959，1 126)BUA 0 0000 0030 0160 9001 000(0 995，1 006)TC 0 7750 4143 4990 0612 170(0 964，4 886)TG-0 1080 1860 3420 5590 897(0 624，1 291)HDL-C-1 8850 5999 8910 0020 152(0 047，0 492)LDL-C 1 1580 4686 1170 0133 184(1 272，7 970)FPG 0 0030 0740 0010 9711 003(0 868，1 159)HbA1c-0 2870 1463 8580 0500 751(0 564，0 999)BMI 0 1760 0676 7960 0091 192(1 045，1 361)收縮壓 0 0560 0217 4710 0061 058(1 016，1 102)舒張壓-0 1160 03411 2960 0010 891(0 833，0 953)吸煙史 0 2590 4970 2720 6021 296(0 489，3 435)飲酒史-0 7450 5202 0550 1520 475(0 172，1 314)家族史 0 0450 4300 0110 9171 046(0 450，2 428)

血糖控制對于糖尿病患者控制并發(fā)癥的發(fā)生及進展起著至關(guān)重要的作用，本研究中非肥胖組糖尿病合并下肢血管病變的患者其FPG、HbA1c水平均顯著高于無下肢血管病變者。長期高血糖易致動脈粥樣硬化已得到公認(rèn)[5]，長期高血糖使血管壁上的氨基酸、蛋白質(zhì)發(fā)生非酶糖化，而糖化產(chǎn)物的增加則使血管壁的結(jié)構(gòu)蛋白發(fā)生變化，進一步導(dǎo)致血管狹窄[6]。有研究提示在糖尿病患者中BMI與HbA1c呈負(fù)相關(guān)[7]，而與FPG變化趨勢一致，與Chan等[8]基于糖尿病人群的研究相一致。本研究顯示肥胖組糖尿病合并下肢血管病變者較無下肢血管病變者FPG、HbA1c水平間無差異，而血脂(TC、TG、LDL-C)、血壓(收縮壓)間有差異。提示肥胖的糖尿病合并下肢血管病變者存在明顯的脂類代謝及血流動力學(xué)紊亂，表明對于肥胖的糖尿病患者大血管并發(fā)癥與血糖的相關(guān)性明顯弱于與血脂及血壓的關(guān)系。UKPDS的研究以及最近Kirkman等[9]一項長達7年的縱向研究顯示，糖尿病大血管病變的發(fā)生與HbA1c水平無相關(guān)性，但隨訪研究中發(fā)現(xiàn)約70%的糖尿病患者僅關(guān)注血糖的控制，而對于糖尿病并發(fā)癥的其他危險因素缺乏相應(yīng)的認(rèn)知。因此，應(yīng)對糖尿病患者加強相關(guān)教育，在積極控制血糖的同時，針對不同的患者給予個性化治療，對于肥胖糖尿病患者要同時加強血脂、血壓及其他危險因素的控制。

除了高血糖、高血壓、高血脂之外，BUA與糖尿病下肢血管病變之間的密切聯(lián)系已被大量研究所證實。Vuorinen-Markkola等[10]研究發(fā)現(xiàn)，BUA水平與胰島素抵抗有著非常密切的關(guān)系；Modan等[11]研究也認(rèn)為高尿酸血癥是高胰島素血癥的一個方面，它是一個與胰島素抵抗密切相關(guān)的獨立因素，而胰島素抵抗是聯(lián)系高尿酸血癥和糖尿病下肢血管病變的一個重要紐帶，糖尿病的發(fā)病機制即存在胰島素抵抗或胰島素分泌不足，而肥胖的T2DM患者其胰島素抵抗現(xiàn)象更為明顯。BUA可能通過增加糖尿病患者胰島素抵抗，從而引起或加重下肢血管病變的發(fā)生。印度曾有一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)肥胖人群中，高尿酸血癥較正常體質(zhì)量者有較高的發(fā)病率。BUA水平的升高與肥胖、高血壓、高血脂等代謝綜合征之間的關(guān)系已被大量研究證實，但本研究中肥胖組糖尿病合并下肢血管病變者BUA水平與無下肢血管病變者之間無差異，而非肥胖組中糖尿病合并下肢血管病變者BUA水平顯著高于無下肢血管病變者，具體原因有待于進一步明確。曾有研究指出，在T2DM患者中BUA水平與內(nèi)臟脂肪相關(guān)而非皮下脂肪[12]，此研究中的肥胖分類標(biāo)準(zhǔn)未明確區(qū)別其體內(nèi)脂肪分布情況，不排除與此因素相關(guān)。

年齡及病程是糖尿病下肢血管病變的獨立危險因素，年齡增長可引起血管生理性的老化，而病程的影響同樣不可忽略，已被眾多研究所證明[13]，其機制與慢性高血糖損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能有關(guān)。本研究Logistic回歸分析顯示，病程是非肥胖組糖尿病患者發(fā)生下肢血管病變的危險因素，但不是肥胖組糖尿病患者發(fā)生下肢血管病變的危險因素。提示病程在非肥胖糖尿病人群中的影響要高于肥胖糖尿病人群，不排除肥胖人群中的代謝綜合征的綜合作用相應(yīng)減弱了其影響力。另外，本研究中非肥胖組及肥胖組糖尿病合并下肢血管病變者的年齡及病程均顯著高于同組無下肢血管病變患者，支持上述論斷。此外，本研究提示肥胖組性別(男性)是糖尿病患者發(fā)生下肢血管病變的危險因素，但非肥胖組未發(fā)現(xiàn)性別與糖尿病下肢血管病變的關(guān)系。國內(nèi)一項研究中指出，糖尿病下肢血管病變以男性居多[14]，而Kumakura等[15]在對于一項性別相關(guān)的外周血管病變研究中指出，女性有更多的外周血管病變易患因素，膝以下血管病變發(fā)生率顯著高于男性，而髂動脈血管病變男性發(fā)生率顯著高于女性，具體機制可待進一步明確。但通過本研究結(jié)果，應(yīng)適當(dāng)加強男性糖尿病患者下肢血管病變的普查率。

吸煙是促進動脈粥樣硬化導(dǎo)致血管病變的主要危險因素，其作用機制可能為血管內(nèi)皮功能紊亂、脂質(zhì)代謝異常、促血栓作用、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、遺傳因素及基質(zhì)金屬蛋白酶活性的調(diào)節(jié)等[16]。乙醇可能通過影響體內(nèi)載脂蛋白E(apoE)在動脈粥樣硬化的發(fā)生中存在著某些交互作用；另外，一項國外研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者一級親屬在糖耐量正常情況下已有多種代謝異常，其中30%的人TC水平升高，20%的人TG水平上升，33%的人HDL-C水平下降，并認(rèn)為這與一級親屬中胰島素水平升高有關(guān)[17]。T2DM患者一級親屬易存在腹型肥胖、高脂血癥、高血糖、高胰島素血癥及胰島素抵抗、脂聯(lián)素水平低下及明顯內(nèi)皮功能紊亂等，而此類因素變化與動脈粥樣硬化密切相關(guān)。但本研究未發(fā)現(xiàn)飲酒及家族史與糖尿病下肢血管病變有明顯統(tǒng)計學(xué)意義的聯(lián)系，僅提示非肥胖組中吸煙為糖尿病患者下肢血管病變的危險因素之一，不排除與統(tǒng)計病例源局限性及數(shù)量有限相關(guān)。此外，一項基于6 300多名參加美國國民健康和營養(yǎng)調(diào)查的研究得出吸煙及吸二手煙者較不吸煙者的HbA1c高，同時發(fā)現(xiàn)吸煙者的BMI要比非吸煙者低，具體機制有待于進一步明確。

曾有研究提示BMI與冠狀血管之間可能尋在一種U型病變關(guān)系，早期呈正相關(guān)，中后期可能呈反向關(guān)系[18]。同樣，不排除糖尿病下肢血管病變與BMI之間在各種不同的影響因素作用下有相似的關(guān)系，可待進一步研究證實。具有里程碑意義的英國 UKPDS研究表明，對于糖尿病患者僅通過嚴(yán)格的強化降糖治療并不能有效減少大血管病變的發(fā)生率。因此，應(yīng)針對不同BMI的糖尿病患者，積極探討其并發(fā)癥相關(guān)危險因素的異同，及時診斷，改善不良生活習(xí)慣并給予個性化治療；在控制血糖的基礎(chǔ)上，尤其對于肥胖患者應(yīng)加強血脂、血壓的控制，以有效預(yù)防下肢血管病變的發(fā)生及進展。

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