肝癌術(shù)中絲裂霉素纖維蛋白膠局部緩釋化療的應(yīng)用效果研究

殷香保，鄔林泉，羅志強，婁思源，方 路，傅華群

肝癌是我國常見的消化道腫瘤，其惡性程度高，患者預(yù)后較差。隨著肝癌診斷水平的提高及肝臟外科技術(shù)的進步，肝癌的治療效果有了明顯改善，但患者術(shù)后仍有較高的復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率。據(jù)統(tǒng)計，即使獲得根治性切除，5年內(nèi)仍有60%～70%的肝癌患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[1]。故尋找一種毒副作用小、作用時間持久的肝癌術(shù)中化療方法，降低肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率，延長患者術(shù)后生存時間是當前研究的熱點。我院近年來對肝癌患者采用術(shù)中絲裂霉素纖維蛋白膠局部緩釋化療，療效明顯，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年7月—2009年6月我院收治的具有手術(shù)指征的肝癌患者30例，患者術(shù)前均完善相關(guān)檢查，經(jīng)病史詢問、B超檢查、血清甲胎蛋白(AFP)檢測及影像學檢查等明確診斷，且無遠處轉(zhuǎn)移；參考我國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會2001年制定的“原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標準”進行臨床分期，排除術(shù)前有遠處轉(zhuǎn)移及臨床Ⅲ期患者，合并心肺疾病、腎功能較差及無法耐受手術(shù)者。采用分層抽樣法將患者隨機分為對照組和觀察組，每組15例，兩組患者的性別、年齡、病程及臨床分期比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組患者行單純手術(shù)治療，觀察組患者在瘤體切除后手術(shù)創(chuàng)面噴涂絲裂霉素纖維蛋白膠2.5 ml進行局部緩釋化療。兩組患者的手術(shù)均由我院同一位經(jīng)驗豐富的醫(yī)師完成。

1.3 觀察指標 (1)檢測兩組患者術(shù)前及術(shù)后1個月、3個月、6個月、12個月肝功能指標，血清AFP水平及凝血酶原時間(PT)，其中肝功能指標包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)及總膽紅素(TBiL)。(2)通過電話或門診對患者進行隨訪，記錄兩組患者中位無瘤生存期，計算1、2、3年無瘤生存率。(3)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，以CT、MRI或B超檢查中任兩項檢查發(fā)現(xiàn)肝占位性病變并符合原發(fā)性肝癌特征，或未發(fā)現(xiàn)肝占位性病變及活動性肝病，但血清AFP>200 μg/L者定義為肝癌復(fù)發(fā)。

注：*為t值

2 結(jié)果

2.1 肝功能指標、血清AFP及PT 兩組患者術(shù)前肝功能指標、血清AFP水平及PT比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組患者術(shù)后1個月、3個月、6個月、1年血清AFP水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，肝功能指標、PT比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表2)。

注：ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST=天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，TBiL=總膽紅素，AFP=甲胎蛋白，PT=凝血酶原時間

2.2 中位無瘤生存期及無瘤生存率 對照組中位無瘤生存期為15.5個月〔95%CI(13.9，17.6)〕，觀察組為21.3個月〔95%CI(2.4，28.2)〕，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.190，P<0.05，見圖1)；對照組1、2、3年無瘤生存率分別為62.2%、40.4%及12.7%，觀察組分別為81.3%、54.6%及30.7%，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2值分別為4.013、4.267、4.826，P<0.05)。

2.3 肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素 Cox風險回歸模型顯示，術(shù)中緩釋化療、腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)目對Cox風險回歸模型的影響有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表3)，其中術(shù)中進行緩釋化療是肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的保護性因素，而腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)量較多是高危因素。

圖1 兩組患者生存率曲線

Table3 Cox risk regression model of postoperative recurrence in patients with hepatocellular carcinoma

變量βSEWaldχ2值P值Exp(β)95%CI術(shù)中緩釋化療-1 2410 437 8 435 0 0020 368(0 2，0 8)腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)目 1 6250 44210 3650 0016 314(2 0，16 0)腫瘤大小 2 5920 837 4 692 0 0610 378(0 1，0 7)分化程度 1 2490 370 3 531 0 0530 212(0 1，0 5)

3 討論

導(dǎo)致肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的原因很多，腫瘤病灶切除不徹底、手術(shù)過程中腫瘤細胞的局部播散均為常見原因[2]。肝癌術(shù)后患者免疫力低下，殘余或局部播散的腫瘤細胞可迅速生長，因此，術(shù)中進行化療消滅殘存的腫瘤細胞，避免其局部播散對肝癌手術(shù)患者具有重要意義。但由于以下幾個原因，臨床上在肝癌術(shù)中開展化療較為困難：(1)肝癌手術(shù)對患者的打擊較大，患者全身情況一般較差，常難以耐受常規(guī)化療藥物的毒副作用；(2)大部分化療藥物t1/2較短，在機體內(nèi)被迅速代謝分解，抑瘤效果差。因此，尋求一種毒副作用小，作用時間持久的術(shù)中化療方法顯得尤為重要[3]。

纖維蛋白膠是一種生物蛋白制劑，臨床上廣泛用于促進創(chuàng)面止血、封閉組織缺損、促進傷口愈合、防止組織粘連等。近年來，國外學者利用纖維蛋白膠可包裹藥物及其在體內(nèi)分解緩慢等特點，將其作為某些藥物的緩釋載體，取得了較好的效果。在肝癌切除術(shù)中，腫瘤創(chuàng)面局部噴涂纖維蛋白膠與絲裂霉素的混合藥物，絕大部分藥物集中在腫瘤原發(fā)病灶，局部化療藥物濃度較高，能夠提高消滅殘余腫瘤細胞的效果；同時，纖維蛋白膠的包裹及緩釋作用可使藥物在局部的作用時間延長，使全身血液系統(tǒng)藥物濃度降低，因而可減輕全身毒副作用，提高化療效果[4]。

纖維蛋白膠對絲裂霉素的緩釋作用效果顯著，在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，纖維蛋白凝膠穩(wěn)定性較高，一般在1周左右逐漸降解吸收，而絲裂霉素會隨著纖維蛋白膠被吸收而逐漸釋放[5]。術(shù)中采用絲裂霉素纖維蛋白膠能夠有效地降低血液中有效成分的丟失，其原因在于絲裂霉素纖維蛋白膠噴灑于手術(shù)創(chuàng)面能夠迅速形成一層屏障，從而使?jié)B出的血液結(jié)痂，達到止血效果。本研究結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后1個月、3個月、6個月、1年血清AFP水平比較有明顯差異，而肝功能指標、PT比較，無明顯差異，提示肝癌術(shù)中應(yīng)用絲裂霉素纖維蛋白膠局部緩釋化療可減低患者術(shù)后血清AFP水平，且毒副作用小，安全性較高，對患者恢復(fù)過程的影響較小。趙鐵軍等[6]研究發(fā)現(xiàn)，胃癌術(shù)中局部應(yīng)用5-氟尿嘧啶緩釋顆粒效果明顯，且毒副作用小，對患者的生活質(zhì)量影響小；謝斌等[7]在肝癌切除術(shù)中對殘肝斷面局部植入5-氟尿嘧啶緩釋劑，可有效抑制腫瘤的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，且對患者的肝功能、細胞免疫功能影響小，并不影響術(shù)后恢復(fù)過程。

絲裂霉素可抑制腫瘤細胞的DNA復(fù)制，主要作用于細胞分裂周期的G1、G2與M期，可誘導(dǎo)肝癌細胞凋亡，使腫瘤細胞生長停滯在G2/M 期；應(yīng)用于經(jīng)門靜脈插管化療等術(shù)后輔助性化療中，可有效預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)[8]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者中位無瘤生存期及1、2、3年無瘤生存率均高于對照組，表明肝癌術(shù)中應(yīng)用絲裂霉素纖維蛋白膠局部緩釋化療效果肯定，遠期療效較好。但由于腫瘤自身因素，患者無瘤生存率隨時間推移而降低，分析其原因與腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥性，殘留的腫瘤細胞克隆性增生并形成了新病灶有關(guān)[9]。Cox風險回歸模型顯示，術(shù)中進行緩釋化療是肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的保護性因素，而腫瘤結(jié)節(jié)數(shù)量較多是高危因素，與Shah等[10]研究結(jié)果一致。

綜上所述，肝癌術(shù)中應(yīng)用絲裂霉素纖維蛋白膠局部緩釋化療可延長患者無瘤生存期，提高患者無瘤生存率，且對肝功能無明顯影響，安全性較高，對提高肝癌手術(shù)治療效果及防止術(shù)后復(fù)發(fā)具有重要的臨床價值[10]。但本研究樣本例數(shù)較少，術(shù)中應(yīng)用絲裂霉素纖維蛋白膠局部緩釋化療還不能達到腫瘤細胞的0級殺滅[11-12]，還應(yīng)重視包括機體免疫功能在內(nèi)的綜合治療方法[13-15]。

1 吳孟超.原發(fā)性肝癌治療的進展及展望[J].第二軍醫(yī)大學學報，2002，23(1)：1-4.

2 孫延富，程月娥，王振猛，等.肝癌術(shù)中腹腔內(nèi)游離癌細胞與術(shù)后種植轉(zhuǎn)移的相關(guān)性分析[J].肝膽胰外科雜志，2009，21(2)：126-128，132.

3 張國慶，葛磊，丁偉，等.門靜脈灌注化療對于延緩Ⅱ期肝癌患者術(shù)后肝內(nèi)復(fù)發(fā)的意義[J].癌癥，2008，27(12)：1297-1301.

4 岳鑫，岳磊，王麗.擔載絲裂霉素納米纖維對膀胱移行細胞癌T24細胞增殖的抑制作用及對細胞周期相關(guān)蛋白的影響[J].中國老年學雜志，2012，32(3)：565-566.

5 鄭武平，許榮華，高炳玉，等.絲裂霉素纖維蛋白凝膠緩釋化療胃腸道低分化腺癌的臨床研究[J].海南醫(yī)學院學報，2009，15(11)：1391-1394.

6 趙鐵軍，李衛(wèi)，王愛中，等.胃癌局部緩釋化療與全身化療的療效觀察[J].腹部外科，2007，20(2)：56-58.

7 謝斌，吳剛，唐春.肝癌切除術(shù)后殘肝斷面5-氟尿嘧啶緩釋劑植入對肝癌肝內(nèi)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的影響[J].肝膽外科雜志，2007，15(6)：97-99.

8 劉志恒，李桂霞，李新煥，等.術(shù)中經(jīng)大網(wǎng)膜靜脈注入絲裂霉素對肝細胞肝癌切除術(shù)后預(yù)后影響的分析[J].中華腫瘤防治雜志，2010，17(22)：1862-1864.

9 黃楊卿，沈偉峰，楊甲梅，等.肝切除術(shù)中經(jīng)大網(wǎng)膜靜脈注射絲裂霉素預(yù)防小肝癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2009，19(14)：2173-2175.

10 Shah SA，Cleary SP，Wei AC，et al.Recurrence after liver resection for hepatocellular carcinoma：risk factors，treatment，and outcomes[J].Surgery，2007，141(3)：330-339.

11 Li J，Lau G，Chen L，et al.Interleukin 23 promotes hepatocellular carcinoma metastasis via NF-Kappa B induced matrix metalloproteinase 9 expression[J].PLoS One，2012，7(9)：e46264.

12 Zheng L，Liang P，Li J，et al.ShRNA-targeted COMMD7 suppresses hepatocellular carcinoma growth[J].PLoS One，2012，7(9)：e45412.

13 Nunnari G，Berretta M，Pinzone MR，et al.Hepatocellular carcinoma in HIV positive patients[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2012，16(9)：1257-1270.

14 Yeung YP.Laparoscopic anatomic monosegmentectomy of hepatocellular carcinoma of the right hepatic lobe[J].Surg Laparosc Endosc Percutan Tech，2012，22(5)：e259-e262.

15 Cabibbo G，Maida M，Genco C，et al.Natural history of untreatable hepatocellular carcinoma：a retrospective cohort study[J].World J Hepatol，2012，4(9)：256-261.