阿托伐他汀對急性冠脈綜合征患者血糖代謝影響的臨床研究

張慧敏,劉彥玲，艾 輝，李艷芳

大量循證醫學證據表明他汀類降脂藥對于降低心血管疾病死亡率及治療非致命性心肌梗死和中風有肯定的效果[1-5]。他汀類藥物也是防治以動脈粥樣硬化為病理基礎的血管閉塞性疾病的基石，他汀類藥物在缺血性心腦血管疾病的防治中具有不可替代的作用。然而，最近有研究表明他汀類藥物有增加新發糖尿病(DM)風險的可能[3,6-7]，其機制尚無定論，且不同的他汀類降脂藥對血糖代謝的影響也不一致。阿托伐他汀是冠心病臨床治療中最常用的他汀類藥物之一，本研究以單純急性冠脈綜合征(ACS)患者與ACS合并DM的患者為研究對象，通過比較兩組患者治療前后空腹血糖(FBG)和糖化血紅蛋白(HbA1c)水平的變化，探討阿托伐他汀對血糖代謝的影響。

1　資料與方法

1.1 臨床資料篩選2012年1—8月在我院急診綜合病房住院的ACS患者116例，入選患者均行冠狀動脈造影術，結合臨床癥狀和實驗室檢查證實為不穩定型心絞痛或心肌梗死，ACS的診斷標準參見“2011年ACCF/AHA美國不穩定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死治療指南”。病例排除標準：年齡>80歲或<18歲、近期(3個月內)或正在行激素替代治療、心力衰竭、肝腎功能不全者等。分為ACS組(62例)和ACS+DM組(54例)，其中ACS組不穩定型心絞痛(UAP)患者35例，急性心肌梗死(AMI)患者27例；男48例，女14例，平均年齡(63.8±11.0)歲。ACS+DM組患者UAP+DM患者30例，AMI+DM患者24例；男41例，女13例；平均年齡(57.5±14.3)歲。

1.2研究方法兩組患者自入院開始均口服阿托伐他汀20 mg，1次/晚。ACS組患者除口服阿托伐他汀外，常規服用冠心病二級預防藥物，ACS+DM組患者除口服阿托伐他汀及其他冠心病二級預防藥物外，還常規進行DM的基礎藥物治療(包括口服降糖藥及胰島素治療)。

為了排除DM治療藥物對FBG與HbA1c的影響，本研究DM患者自身治療藥物及劑量在觀察期間保持不變。以入院時測定的FBG及HbA1c為基線值，將口服阿托伐他汀3個月后在我院門診復查的FBG及HbA1c水平與基線值比較，觀察阿托伐他汀對ACS患者FBG及HbA1c水平的影響。

2　結果

治療3個月后，ACS組和ACS+DM組患者FBG及HbA1c水平與基線值比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

Table1Comparison of FBG and HbA1cbefore and after treatment between two groups

組別例數　FBG(mmol/L)治療前　　治療3個月后　t值　P值　HbA1c(%)治療前　　治療3個月后　t值　P值單純ACS組625 5±0 45 6±0 61 090 555 6±0 45 7±0 51 230 27ACS+DM組547 0±2 16 8±1 40 580 397 4±1 47 3±1 30 380 47

注：FBG=空腹血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白

3　討論

10年來隨著降脂治療的進展，強化降脂治療已深入人心，他汀類藥物的安全性也已日益明確，但一些他汀類藥物，如阿托伐他汀，所表現出的比降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)更快的終點獲益作用，提示其具有降低LDL-C以外的保護效應。從臨床研究到基礎研究，越來越多的證據均支持他汀類藥物治療的多效性，就降低臨床終點而言，阿托伐他汀降脂以外的獲益可能與因LDL-C水平降低而得到的獲益同等重要，兩者協同作用，可有效逆轉、延緩斑塊進展，預防心血管疾病的發生。他汀類藥物治療的多效性包括：(1)改善內皮功能；(2)抑制平滑肌細胞增殖；(3)抑制血小板功能；(4)增加斑塊穩定性；(5)抑制血管的炎癥反應；(6)預防腦卒中。

一般來說大多數患者對他汀類藥物有良好的耐受性，僅有0.5%～2.0%出現肝酶升高；他汀類藥物另一個公認的不良反應是肌肉毒性,包括肌病和橫紋肌溶解。最近發現，他汀類藥物可能增加新發DM的風險[7]，且新發DM的風險在強化治療組高于常規劑量他汀治療組[8]。多項大規模、隨機、安慰劑對照臨床研究給出了不同的結果，JUPITER研究表明，瑞舒伐他汀(20 mg/d)治療組與安慰劑對照組相比,新發DM出現的時間明顯提前[9]。也有研究發現，普伐他汀新增了DM風險[10]，與之相反，WOSCOPS研究發現普伐他汀(40 mg/d)減少了30%新發DM的風險[11]。

有Meta分析結果提示：在DM患者中應用阿托伐他汀可以降低一般心腦血管事件發生率，同時其可能造成血糖水平的升高[12]，本研究資料表明，阿托伐他汀可以輕微升高無DM ACS患者的FBG和HbA1c水平，但升高的程度無統計學差異，而對于ACS合并DM的患者，阿托伐他汀可以輕微降低ACS患者FBG和HbA1c水平，但降低的程度亦沒有統計學差異。迄今為止，國內外尚無他汀類降脂藥對血糖的影響的大規模臨床證據。目前他汀類降脂藥對血糖水平影響的機制尚不清楚，他汀類藥物增加新發DM風險的機制尚無定論，涉及一些相關的混雜因素。Nakata等[13]研究發現，他汀類藥物可能通過阻礙脂肪細胞的成熟和抑制葡萄糖轉運蛋白-4的表達，使機體對胰島素敏感性降低；另有研究顯示，他汀類藥物可能抑制葡萄糖誘導的細胞鈣離子內流，從而改變細胞內鈣濃度對胰島β細胞功能的調控，抑制胰島素分泌，影響葡萄糖代謝。另外，新發DM風險的輕微增加不能排除其他混雜因素的影響，如他汀類藥物治療使患者的生存期延長，從而DM發病人數增多，或沒有接受他汀類藥物治療的患者在發生心血管事件后更易實施健康的生活方式，使DM風險減少。值得關注的是，臨床試驗中新發DM的診斷標準并不一致，導致各項臨床試驗間新發DM的發生率有較大差異。這不利于準確、客觀、公正地診斷及評價由他汀類藥物引起的新發DM，也不利于各研究間相互比較。由于本研究中的研究對象例數較少，觀察時間較短，得出的臨床結果僅供參考，他汀類藥物的新發DM風險有待進一步證實。

研究表明，由于他汀類藥物對心血管系統具有勿容置疑的保護作用,而其新增DM的絕對風險又遠低于其心血管保護作用,在適合使用他汀類藥物治療的人群中需要繼續使用他汀類藥物,特別是對有中度到高度心血管風險的人群及有明確動脈粥樣硬化性心血管疾病的人群,他汀類藥物的應用方案和地位無需更改[14]。

1Baigent C,Keech A,Kearney PM,et al.Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment:prospective meta-analysis of data from 90056 participants in 14 randomised trials of statins[J].Lancet,2005，366(9493):1267-1278.

2Kearney PM,Blackwell L,Collins R,et al.Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18 686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins:a meta-analysis[J].Lancet,2008，371(9607):117-125.

3Ridker PM,Danielson E,Fonseca FA,et al.Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein [J].N Engl J Med,2008，359(21):2195-2207.

4LaRosa JC,Grundy SM,Waters DD,et al.Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease[J].N Engl J Med,2005，352(14):1425-1435.

5Pedersen TR,Faergeman O,Kastelein JJ,et al.High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction:the IDEAL study:a randomized controlled trial[J].JAMA,2005， 294(19):2437-2445.

6Yusuf S,Lonn E,Bosch J，et al.Lipid lowering for primary prevention[J].Lancet,2009，373(9670):1152-1155.

7Colbert JD,Stone JA.Statin use and the risk of incident diabetes mellitus:a review of the literature [J].Can J Cardiol,2012，28(5):581-589.

8Preiss D,Seshasai SR,Welsh P,et al.Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy:a meta-analysis[J].JAMA,2011，305(24):2556-2564.

9Ridker PM,Pradhan A,MacFadyen JG,et al.Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention:an analysis from the JUPITER trial[J].Lancet,2012，380(9841):565-571.

10Rajpathak SN,Kumbhani DJ,Crandall J,et al.Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes:a meta-analysis[J].Diabetes Care,2009，32(10):1924-1929.

11Freeman DJ,Norrie J,Sattar N,et al.Pravastatin and the development of diabetes mellitus:evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary Prevention study[J].Circulation,2001，103(3):357-362.

12Waters DD,Ho JE,DeMicco DA,et al.Predictors of new-onset diabetes in patients treated with atorvastatin:results from 3 large randomized clinical trials[J].J Am Coll Cardiol,2011，57(14):1535-1545.

13Nakata M，Nagasaka S，Kusaka I，et al.Effects of stafins on the adipocyte maturation and expression of gluco transporter 4 (SLC2A4)：implications in glycaemic control[J].Diabetologh,2006，49(8):1881-1892.

14Sattar N,Preiss D,Murray HM,et al.Statins and risk of incident diabetes:a collaborative meta-analysis of randomised statin trials[J].Lancet,2010，375(9716):735-742.