阿卡波糖治療糖耐量減低人群效果的Meta分析

劉 雷，張連生，梅 勇，章月瀟，劉 麗

糖耐量減低(IGT)屬于糖尿病前期，是介于正常糖耐受與糖尿病之間以糖代謝異常為主要特征的一種狀態(tài)。有可靠數(shù)據(jù)表明，中國有1.48億人處于糖尿病前期，其中有很大一部分會轉(zhuǎn)歸為糖尿病，進(jìn)而造成嚴(yán)重的公共健康問題[1]。更嚴(yán)重的是，IGT不僅易發(fā)展為糖尿病，還易出現(xiàn)心血管疾病，增加眼部疾患，給公眾和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)[2]。阿卡波糖是α-葡萄糖苷酶抑制劑，具有降低餐后血糖的作用，目前臨床上主要用來治療2型糖尿病(T2DM)。由于IGT具有可逆性和治療意義，國內(nèi)有大量使用阿卡波糖治療IGT的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，但各研究樣本量不大，統(tǒng)計(jì)效能不高，研究結(jié)果不一致，沒有系統(tǒng)評價(jià)。因此本研究對阿卡波糖治療IGT的RCT進(jìn)行了Meta分析，客觀評估阿卡波糖治療我國IGT人群的效果，為臨床治療IGT、預(yù)防糖尿病提供科學(xué)依據(jù)。

1　資料與方法

1.1資料來源及篩選通過計(jì)算機(jī)檢索萬方數(shù)據(jù)庫、維普資訊、PubMed、The Cochrane Library(www.thecochranelibrary.com)、西文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞為“(阿卡波糖 or 拜唐蘋 or 抑葡萄糖苷酶 or 葡萄糖苷酶抑制劑) AND(糖耐量減低 or IGT)”和(或)“阿卡波糖 AND IGT”等；英文檢索詞為“〔Acarbose or(glucosidase inhibitor)〕 AND〔(impaired glucose tolerance) or IGT〕”和(或)“Acarbose AND IGT”等，并追索相關(guān)參考文獻(xiàn)，收集2000—2012年公開發(fā)表的關(guān)于阿卡波糖對IGT人群治療效果的研究文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)資料納入標(biāo)準(zhǔn)(1)2000—2012年公開發(fā)表的RCT；(2)以我國IGT人群作為研究對象且定義明確；(3)以結(jié)局出現(xiàn)T2DM作為統(tǒng)計(jì)指標(biāo)；(4)研究目的、統(tǒng)計(jì)方法相同或相似；(5)有明確的研究開展情況，隨訪6周以上；(6)不包括特殊職業(yè)人群的研究。

1.3文獻(xiàn)資料排除標(biāo)準(zhǔn)(1)試驗(yàn)組與對照組不具有基線相似性；(2)聯(lián)合用藥；(3)失訪率超過20%；(4)重復(fù)報(bào)告、報(bào)道信息太少及無法利用的文獻(xiàn)。

1.4敏感性分析應(yīng)用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型或剔除小樣本量試驗(yàn)進(jìn)行敏感性分析,如果結(jié)論變化不大,則提示本次研究的結(jié)果較為可靠。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Revman 5.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。使用合并RR分析，并以95%可信區(qū)間(CI)表示。用χ2檢驗(yàn)來提示各研究間的異質(zhì)性，漏斗圖反映潛在的發(fā)表偏倚，同時(shí)運(yùn)用Stata 12.0統(tǒng)計(jì)軟件“metan”、“metabias 6”、“metabias”命令，Egger線性回歸法、Begg秩相關(guān)法及Harbord加權(quán)線性回歸法定量分析發(fā)表偏移。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.6文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)按照Cochrane 手冊5.1.0中RCT質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)。評價(jià)內(nèi)容主要包括：隨機(jī)化分組、分配隱藏、盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性 、選擇性發(fā)表及其他偏倚等。低偏倚風(fēng)險(xiǎn)為合理的偏倚，不太可能嚴(yán)重改變結(jié)果，每一類偏倚均為低風(fēng)險(xiǎn)；中偏倚風(fēng)險(xiǎn)為合理的偏倚，會對結(jié)果產(chǎn)生一定的懷疑，一類或多類偏倚風(fēng)險(xiǎn)未知；高偏倚風(fēng)險(xiǎn)為偏倚嚴(yán)重削弱結(jié)果的可信度，一類或多類偏倚為高風(fēng)險(xiǎn)。

2　結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)的基本特征通過電子檢索，共檢索出503篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)172篇，英文文獻(xiàn)331篇。進(jìn)行查重、整理后，最終納入21篇文獻(xiàn)[3-23]，其中中文文獻(xiàn)20篇、英文文獻(xiàn)1篇。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

2.2Meta分析結(jié)果21篇文獻(xiàn)共納入IGT患者2 520例，其中退出、失訪、中止治療59例，實(shí)際納入2 461例，治療組1 243例，對照組1 218例。對21篇阿卡波糖治療IGT研究文獻(xiàn)的異質(zhì)性檢驗(yàn)表明，各研究異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.93，I2=0.0%,P=0.97)，因此采用固定效應(yīng)模型作Meta分析，結(jié)果顯示，合并RR=0.37，95%CI(0.29，0.48)，P<0.05(見圖1)。

2.3發(fā)表偏倚的估計(jì)阿卡波糖治療IGT效果的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖圖形基本對稱(見圖2)。Egger線性回歸法結(jié)果t=-2.19，P=0.041；Begg秩相關(guān)法結(jié)果z=0.45,P=0.651； Harbord加權(quán)線性回歸法結(jié)果t=-1.09,P=0.288。

2.4敏感性分析變換Meta分析模型進(jìn)行敏感性分析,應(yīng)用固定效應(yīng)模型時(shí)，合并RR=0.37,95%CI(0.29,0.48)；隨機(jī)效應(yīng)模型時(shí)，合并RR=0.40,95%CI(0.30,0.51)。

2.5納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)根據(jù)Cochrane 手冊，認(rèn)為高彥彬等[13]的研究為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；徐明彤等[5]、Pan等[6]、陳勝等[14]、肖少梅[15]的研究為中偏倚風(fēng)險(xiǎn)，主要依據(jù)是沒有足夠的信息判斷盲法、分配隱藏及隨機(jī)分組是如何進(jìn)行的；其他16篇納入文獻(xiàn)為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，主要依據(jù)是沒有實(shí)施雙盲、未描述分配隱藏及未描述隨機(jī)分組(見表2)。

2.6阿卡波糖的安全性2篇文獻(xiàn)[21,23]隨訪期間未發(fā)生不良反應(yīng)；7篇文獻(xiàn)[7-8,10,14-15,19,22]未對不良反應(yīng)情況進(jìn)行相關(guān)報(bào)道；其余12篇文獻(xiàn)描述隨訪期間發(fā)生不良反應(yīng)，其中1篇文獻(xiàn)[4]報(bào)道治療組發(fā)生了不良反應(yīng)但未描述發(fā)生的頻次，1篇文獻(xiàn)[17]無法統(tǒng)計(jì)例數(shù)/例次，1篇文獻(xiàn)[5]以例次為單位統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)，9篇文獻(xiàn)詳細(xì)描述了隨訪期間的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)，不良反應(yīng)以消化道癥狀為主，引起4篇文獻(xiàn)[6,9,12,13]中共13例退出隊(duì)列(治療組10例，對照組3例)，另外2篇文獻(xiàn)[9,20]治療組共有2例因皮疹中止試驗(yàn)。對9篇文獻(xiàn)[3,6,9,11-13,16,18,20]采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，兩組消化道不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=5.79,95%CI(2.06，16.27)，P<0.05〕(見圖3)。

圖2　阿卡波糖對我國IGT人群治療效果發(fā)表偏倚的漏斗圖

Figure2Funnel plot of publication bias test of the efficacy of acarbose therapy on Chinese patients with IGT

表1　納入文獻(xiàn)的基本情況

注：T2DM=2型糖尿病

表2　納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)

圖3　阿卡波糖對我國IGT人群治療的不良反應(yīng)

3　討論

IGT是糖耐量正常者向糖尿病患者轉(zhuǎn)歸的中間階段，也是導(dǎo)致其他相關(guān)疾病的危險(xiǎn)因素。因其具有可逆性，行之有效的預(yù)防干預(yù)對延緩病情的發(fā)展有非常重要的作用[24]。研究表明飲食調(diào)整和控制體質(zhì)量[25-26]、適度運(yùn)動(dòng)[27-28]、心理干預(yù)[29]等措施能有效減少或延緩T2DM的發(fā)生。本次Meta分析綜合21篇研究文獻(xiàn)結(jié)果顯示，阿卡波糖治療IGT是有效的干預(yù)措施，定量評價(jià)阿卡波糖治療IGT效果的合并RR=0.37，95%CI(0.29，0.48)，即治療組IGT人群轉(zhuǎn)歸為糖尿病的概率是對照組的37%，差異明顯。與對照組相比，阿卡波糖對我國IGT人群治療起到良好作用，能減少或延緩T2DM的發(fā)生。說明在進(jìn)行健康教育和生活方式干預(yù)的同時(shí)進(jìn)行餐后血糖控制，能更好地減少IGT的危害。

本研究納入文獻(xiàn)均為RCT，基線相似性良好，但樣本量都偏小，患者來源單一，除4篇文獻(xiàn)[4,6,9,16]來源于普查或由多中心招募外,其他17篇文獻(xiàn)均來自住院患者、門診患者或未描述。漏斗圖提示存在發(fā)表偏倚的可能性不大，但Egger線性回歸法定量分析提示可能存在一定的發(fā)表偏倚。所以用漏斗圖提示無發(fā)表偏倚時(shí)，還需要進(jìn)一步定量分析發(fā)現(xiàn)可能的發(fā)表偏倚，但納入文獻(xiàn)少于20篇時(shí)Egger線性回歸法和Begg秩相關(guān)法靈敏度不高，還需謹(jǐn)慎下結(jié)論[30]。本研究有3篇描述了具體的隨機(jī)方法，有5篇采用雙盲，但阿卡波糖的消化道和皮膚等不良反應(yīng)容易被發(fā)現(xiàn)，所以做不到完全雙盲。2008年Nijpels等[31]進(jìn)行的相似RCT中出現(xiàn)不良反應(yīng)造成大量失訪，可能影響治療效果解釋。治療組和對照組經(jīng)3年隨訪后糖化血紅蛋白、餐后2 h血糖及不良反應(yīng)發(fā)生率等差異明顯，但阿卡波糖減少糖尿病發(fā)生率無差異。該研究是對荷蘭霍倫市市民發(fā)出邀請并實(shí)施的，與我國絕大部分研究為醫(yī)院來源患者相比，研究對象的代表性更好，但患者依從性可能更難以保障，出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，可能更容易退出隊(duì)列。從全部納入研究可以看出來，部分研究的研究質(zhì)量和研究設(shè)計(jì)存在一定問題。因此今后的臨床研究應(yīng)該采用正確的隨機(jī)方法、分配隱藏方案、盲法、意向性處理分析和降低失訪率等方面來完善，以避免選擇性、實(shí)施性的各種偏倚；規(guī)范和充分報(bào)告不良反應(yīng)，為臨床實(shí)踐提供更多真實(shí)詳盡的不良反應(yīng)資料和證據(jù)；選取研究對象時(shí)，盡可能選取代表性更好、樣本量更大的人群，并提供必要措施減少不良反應(yīng)，如減少藥物劑量或?qū)ο啦涣挤磻?yīng)的緩解；可適當(dāng)增加隨訪時(shí)間探索藥物作用是否存在長期效果；阿卡波糖對胰島素和糖化血紅蛋白等血糖、血壓及血脂相關(guān)指標(biāo)的影響也是今后研究應(yīng)該考慮的方面。

1Yang W,Lu J,Weng J,et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].The New England Journal of Medicine,2010,362(12):1090-1101.

2傅茂,傅祖植.糖耐量低減的危害及其機(jī)制[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2002,18(1):78-79.

3王宏,薛文華,王桂英.拜糖平干預(yù)治療IGT轉(zhuǎn)歸臨床觀察[J].山西臨床醫(yī)藥,2000,9(2):116-117.

4張淑秀,雷海勝,賈申斌,等.二甲雙胍和阿卡波糖對糖耐量低減患者的干預(yù)治療效果[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2001,35(2):141-142.

5徐明彤,肖輝盛,丁鶴林,等.阿卡波糖對糖耐量減低患者代謝的影響[J].廣東醫(yī)學(xué),2003,24(2):147-148.

6Pan CY,Gao Y,Chen JW,et al.Efficacy of acarbose in Chinese subjects with impaired glucose tolerance[J].Diabetes Research and Clinical Practice,2003,61(3):183-190.

7張志衛(wèi),郭蓉.拜唐蘋對糖耐量減低患者的干預(yù)觀察[J].寧夏醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2003,25(2):116-117.

8孟信龍.阿卡波糖對糖耐量異常人群干預(yù)治療觀察[J].中國熱帶醫(yī)學(xué),2004,4(1):41-42.

9方懿珊,李統(tǒng)藝,陳師毅.藥物與非藥物干預(yù)對糖耐量減低者結(jié)局的影響：5年隨訪[J].中國臨床康復(fù),2004,8(30):6562-6563.

10梁強(qiáng),鄔磊,劉鵬鷹.糖耐量減退患者的藥物干預(yù)效果[J].實(shí)用醫(yī)技雜志,2004,11(10):1947-1949.

11郝齊志.拜唐蘋對糖耐量低減患者療效觀察[J].醫(yī)藥論壇雜志,2004,25(8):54-56.

12張景義,張海泉,楊春雨,等.阿卡波糖對糖耐量減低的干預(yù)治療[J].中國臨床醫(yī)藥,2004,5(4):18-19.

13高彥彬,周暉,關(guān)菘,等.中藥糖脂平膠囊干預(yù)糖耐量低減的臨床研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2007,30(12):846-849.

14陳勝,龍梅芳,劉賽琴,等.阿卡波糖對糖耐量異常的干預(yù)研究[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2008,3(15):53-54.

15肖少梅.阿卡波糖治療糖耐量異常的療效觀察[J].醫(yī)學(xué)信息,2008,21(10):1820-1822.

16季文,榮青峰.阿卡波糖對葡萄糖耐量減低患者的干預(yù)治療觀察[J]．臨床藥學(xué)實(shí)踐，2009，18(11)：844-845.

17成立新,周靜,侯憲花,等.對中高危高血壓患者葡萄糖耐量試驗(yàn)異常的干預(yù)研究[J].中國糖尿病雜志,2009,17(10):764-766.

18范衛(wèi)清.早期藥物干預(yù)治療冠心病合并糖耐量低減的臨床評價(jià)[J].云南醫(yī)藥,2010,31(3):384-386.

19劉夕芝,李增辰,張群彥.阿卡波糖干預(yù)治療糖耐量減退的觀察[J].河北醫(yī)學(xué),2010,16(1):96-98.

20官常榮,陳日秋.阿卡波糖治療糖耐量異常患者的臨床觀察[J].中國醫(yī)師,2011,14(1):106-107.

21劉琳,張凱.阿卡波糖對糖耐量減低人群干預(yù)治療的臨床觀察[J].天津藥學(xué),2012,24(1):22-24.

22關(guān)樹環(huán).阿卡波糖對糖耐量減低患者干預(yù)的臨床療效觀察[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2012,07(19):198-199.

23陳國欽,區(qū)彩文,李健豪,等.阿卡波糖早期干預(yù)治療對合并糖耐量減低的冠心病患者的影響[J].新醫(yī)學(xué),2012,43(5):308-310.

24莊前玲,郭桂芳,李湘萍.糖尿病前期的臨床研究進(jìn)展[J].中華護(hù)理雜志,2011,46(8):832-834.

25Vivian A.Identification and treatment of prediabetes to prevent progression to type 2 diabetes[J].Clinical Comerstone,2007,9(2):51-61.

26Krieger JW,Sitern HS,Daniels MJ,et al.Effects of variation in protein and carbohydrate intake on body mass and composition during energy restriction:a meta-regression 1[J].Am J Clin Nutr,2006,83(2):260-274.

27Hamman RF,Wing RR,Edelstein SL,et al.Effect of weight loss with lifestyle intervention on risk of diabetes[J].Annu Rev Nutr,2005,25(6):435-468.

28Haskell WL,Lee IM,Pate RR,et al.Physical activity and public health:updated recommendation for adults from the American College of Sports Medicine and the American Heart Association[J].Am J Clin Nutr,2006,83(2):260-274.

29Kyrios M,Moore SM,Hackworth N,et al.The influence of depression and anxiety on outcomes after an intervention for prediabetes[J].Med J Aust,2009,190(7 Suppl):S81-S85.

30Sterne JA,Egger M,Smith GD.Systematic reviews in health care:Investigating and dealing with publication and other biases in meta-analysis [J].BMJ,2001,323(7304):101-105.

31Nijpels G,Boorsma W,Dekker JM,et al.A study of the effects of acarbose on glucose metabolism in patients predisposed to developing diabetes:the dutch acarbose intervention study in persons with impaired glucose tolerance(DAISI) [J].Diabetes Metab Res Rev,2008,24(8):611-616.