高壓氧治療新生兒缺氧缺血性腦病療效的Meta分析

張國榮,羅 影,于海燕，閔連秋

新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)是指圍生期窒息缺氧導致的腦缺氧缺血性損害及出現的一系列臨床腦病表現，是造成新生兒早期死亡和智力發育障礙的主要原因。據統計，我國每年活產嬰兒1 800～2 000萬，窒息發生率為13.6%，有0.25%～0.45%的足月兒和40%的早產兒因窒息而導致HIE，其中10%～20%在新生兒期死亡，存活者中25%～30%可能留有神經系統后遺癥，成為危害我國新生兒生命健康的重大問題[1-2]。長期以來HIE的治療僅限于支持和對癥治療，但該方案對腦損害及預后的改善并不理想，近年來高壓氧治療HIE逐漸引起人們關注，研究表明高壓氧能提高血氧分壓，增加腦組織中氧的有效彌散距離，克服腦水腫時的供氧障礙，改善腦組織代謝并促進腦細胞修復[3-4]?，F有臨床隨機對照試驗(RCT)研究報道高壓氧已應用于HIE的治療，但其療效及安全性尚存在爭議，本研究通過Meta分析的方法對高壓氧治療HIE的療效及預后做一定量評價。

1　資料與方法

1.1檢索策略在PubMed和EMBase數據庫中以“Hypoxic ischemia encephalopathy”和“Hyperbaric oxygen”為檢索詞，在中國知網、維普、萬方中文數據庫中以“HIE”、“新生兒缺氧缺血性腦病”和“高壓氧”為檢索詞全面檢索文獻，檢索時間為2001年1月—2012年10月，并通過手動文獻追溯的方式查找可能的相關文獻。

1.2納入和排除標準納入標準：(1)研究對象確診為HIE；(2)研究類型為RCT，無論是否使用盲法；(3)對照組采用常規治療，即三項支持和三項對癥處理，治療組加用高壓氧治療；(4)組間均衡性較好，有可比性；(5)有明確的療效和預后評價指標：有效率、病死率、有無后遺癥等；(6)研究人群相同或有重疊而文獻多于1篇者，只選擇最近發表的1篇。排除標準：(1)評價指標不明確或未詳細公布治療結果，無統計所需基本數據；(2)數據結果出現明顯錯誤。

1.3療效指標

1.3.1有效率根據患兒的臨床癥狀與體征及顱腦CT表現評價療效，主要包括意識障礙好轉、肌張力改善、呼吸平穩、原始反射恢復，顱腦CT表現出低密度區域減小或消失。本研究將顯效、有效均歸為有效，合并后與無效進行比較。

1.3.2病死率病死率可以反映疾病嚴重程度，并且是反映醫療水平的指標。

1.3.3后遺癥發生率后遺癥可以反映治療的預后情況，包括腦積水、癲癇、腦癱、語言智力落后、體格發育落后等。

1.4數據提取根據制定的納入和排除標準，采用Jadad評分量表進行評價，篩選出質量較好的文獻進入Meta分析。每篇文獻由2名評價員單獨進行評價，提取相關信息并錄入計算機建立數據庫，不一致時討論解決。提取的相關信息包括：文獻的第一作者、發表年份、對照組與干預組產生不良結果與預期結果的例數、干預措施。

1.5統計學方法采用Stata 11軟件進行統計學處理。對篩選出的符合納入標準的文獻首先進行異質性檢驗(Q檢驗)，根據Q檢驗結果選擇相應的合并方法：若各研究間一致性較好則采用固定效應模型(M-H法)，計算合并RR值及95%可信區間(CI)，并做森林圖；若存在異質性則分析異質性的來源，根據分析結果采用隨機效應模型(D-L法)或進行亞組分析或不計算合并RR值。通過亞組分析及剔除不同研究再進行Meta分析以判斷結果的穩定性和可信性。發表偏倚通過漏斗圖和Egger等提出的線性回歸法來識別。假設檢驗均采用雙側檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1文獻基本情況根據檢索策略查找文獻共2 071篇，按照制定的納入和排除標準最終共納入文獻47篇[5-51]，其中有關高壓氧治療HIE有效率的文獻有38篇[5-42]，病死率的文獻有7篇[19,33,43-47]，后遺癥發生率的文獻有12篇[6,14,17,19,23,29,31,46,48-51]，納入過程見圖1，納入文獻的基本情況見表1。

2.2Meta分析結果有效率(χ2=37.99,I2=2.6%)、病死率(χ2=2.30,I2=0.0%)和后遺癥發生率(χ2=9.37,I2=0.0%)異質性檢驗的P均>0.05，故采用固定效應模型對其合并。兩組有效率合并結果顯示，給予高壓氧治療的干預組治療有效率較對照組高，差異有統計學意義〔RR=0.29,95%CI(0.25，0.34)，P<0.05，見圖2〕。兩組病死率合并結果示，給予高壓氧治療的干預組病死率較對照組低，差異有統計學意義〔RR=0.23，95%CI(0.13，0.39)，P<0.05，見圖3〕。兩組后遺癥發生率合并結果示，給予高壓氧治療的干預組后遺癥發生率較對照組低，差異有統計學意義〔RR=0.30，95%CI(0.23，0.39)，P<0.05，見圖4〕。

2.3敏感性分析采用逐一排除的分析方法發現，排除某一研究之后合并結果與未排除時合并結果類似，顯示研究結果可靠(見圖5)。

2.4發表偏倚采用漏斗圖和Egger檢驗評價發表偏倚，漏斗圖示存在明顯不對稱性(見圖6)，Egger檢驗結果(t=-3.95，P<0.05)，存在發表偏倚。

圖1　納入文獻流程圖

圖2　高壓氧治療HIE有效率合并的森林圖

Figure2The forest plot of the combined effective rate of hyperbaric oxypen on HIE

表1　納入Meta分析文獻的基本特征

注：FDP=1,6-二磷酸果糖

3　討論

HIE主要是由于圍生期窒息引起的部分或完全缺氧，造成腦血流量減少或暫停而導致腦損傷，主因是缺氧，目前針對HIE尚無特效治療方法，以支持和對癥治療為主，國內外針對HIE治療的研究主要集中于亞低溫治療[52-54]、高壓氧治療[55-56]以及干細胞移植[57]幾個方面，高壓氧治療HIE在我國已廣泛應用于臨床，動物實驗表明高壓氧治療是通過加壓給氧提高肺泡內的氧分壓，增加腦組織氧水平，減輕腦組織的能量衰竭，抑制細胞凋亡，減輕腦損傷[58]。國外有文獻報道高壓氧治療應用于腦水腫、顱腦損傷、腦癱等，但應用于HIE較少，國內關于高壓氧治療HIE的報道較多，但樣本量均較小，結論也存在爭議，本研究通過Meta分析的方法對高壓氧治療HIE的療效及預后進行了定量評價，結果提示高壓氧治療HIE較常規治療方法更為有效，并且能夠有效降低HIE的病死率和患兒神經系統后遺癥的發生危險。但本研究自身也存在一定的局限性：由于所納入的文獻均為中文文獻，且報道陰性結果的文獻較難收集，故存在發表偏倚的可能性較大，由于檢索到的文獻都為中文文獻，質量不高，且缺少陰性結果的研究，故總結本文存在的發表偏倚為檢索不全面，需要盡可能收集未發表的研究資料，使得研究結果更加真實可靠；研究的樣本量較小，并且隨機分組的方法并不明確，質量參差不齊；納入研究的各篇文獻對高壓氧治療時的壓力、穩壓時間、治療周期、HIE進展的程度，隨訪時間以及配合使用的藥物并不完全統一，因此未能將以上因素進行調整后再計算合并RR，不能更好地探討高壓氧應用的最佳時期與治療最佳時長。建議在今后的臨床試驗中，增加樣本量，規范隨訪時間以及治療周期，以期為今后研究高壓氧應用的最佳時期與治療最佳時長提供依據。

圖3　高壓氧治療HIE病死率合并的森林圖

Figure3The forest plot of the combined mortality of hyperbaric oxypen on HIE

Figure4The forest plot of the combined sequela incidence of hyperbaric oxypen on HIE

圖5　高壓氧治療HIE療效敏感性分析森林圖

Figure5The forest plot of the sensitivity analysis of hyperbaric oxypen on HIE

圖6　高壓氧治療HIE療效發表偏倚的漏斗圖

Figure6The funnel plot of the evaluating the publication bias of hyperbaric oxypen on HIE

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