康萊特聯合長春瑞濱+順鉑方案治療晚期非小細胞肺癌療效的Meta分析

嚴曉玲，顧艷葒

肺癌是常見的惡性腫瘤，近年來，其發病率和死亡率居惡性腫瘤之首[1]，其中70%非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)患者在確診時已喪失了手術時機，化療是主要的治療手段[2]。美國食品和藥物管理局(FDA)于1994年12月將長春瑞濱(NVB)與順鉑(DDP)聯合應用作為不可切除的晚期非小細胞肺癌患者的一線方案[3]，但臨床上會出現消化道、肝腎功能損害及骨髓抑制等不良反應，如何提高聯合化療的療效，減輕化療的不良反應是臨床醫生不斷探索的問題?？等R特(KLT)注射液是從薏苡仁中提取天然有效抗癌藥物，實驗藥理學研究證實KLT對體內外多種腫瘤細胞具有較強的殺傷和抑制效果[4]。近年來，有關康萊特注射液聯合長春瑞濱+順鉑(NP)方案化療治療晚期非小細胞肺癌的報道有增多，但其并未被臨床廣泛應用，且各研究的臨床試驗方法、臨床療效及毒副反應等方面的結果不盡相同?？等R特注射液聯合NP方案治療晚期非小細胞肺癌的有效性、安全性是否優于單純NP方案，其是否能有效減輕毒副作用，現仍無可靠的循證醫學證據。本研究收集了有關康萊特注射液聯合NP方案治療晚期非小細胞肺癌的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，采用Cochrane系統評價的方法，旨在客觀評價康萊特注射液聯合NP方案治療晚期非小細胞肺癌的有效性和安全性，為其應用于臨床提供真實可靠的依據。

1　資料與方法

1.1納入標準(1)研究類型：納入研究注明為臨床隨機對照試驗。(2)干預措施：NP vs.(NP+康萊特)。(3)研究對象：成人，經病理/細胞學檢查證實為晚期非小細胞肺癌患者，影像學檢查臨床診斷為IIIB 期或 IV 期；排除合并有其他惡性腫瘤患者；預計生存期>3個月；Kamofsky評分(KPS評分)≥60分。(4)結局指標：有效：按照WHO抗腫瘤藥物客觀療效標準評價標準分為：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，好轉(MR)，無進展(SD)，惡化(PD)，有效=CR+PR。KPS評分改善：治療后KPS評分較治療前增加 10分以上，減退：治療后KPS評分較治療前減少10分以上，穩定：增加或減少≤10分者。體質量上升、胃腸道反應等。(5)治療前4 周內未接受過其他抗腫瘤治療，排除伴有嚴重內科疾患及感染，治療前血常規、肝腎功能及血液系統功能，心電圖正常，患者簽署了知情同意書并接受隨訪。

1.2排除標準非隨機對照臨床試驗，綜述性研究，重復性文獻。

1.3文獻檢索通過電子檢索Pubmed、Cochrane Library、EMBASE、中國學術期刊全文數據庫，萬方科技期刊全文數據庫，維普中文科技期刊數據庫數據庫，檢索詞包括“Kanglaite”、“ Kanglaite injection”、“NP program”、“non-small-cell lung cancer”、“randomized controlled trials”、“康萊特”、“康萊特注射液”、“NP方案”、“非小細胞肺癌”、“臨床隨機對照試驗”等。檢索時間為其建庫至2012年2月20日。RCT檢索策略遵循Cochrane系統評價手冊5.0的要求，其他檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式，并根據具體數據庫調整，所有檢索策略通過多次預檢索后確定。另外，用Google等搜索引擎在互聯網上查找相關的文獻，追查已納入文獻的參考文獻，以獲取以上檢索未發現的相關信息。

1.4方法學質量評價與資料提取采用Cochrane協作網推薦的方法，對每個研究進行方法學質量評價，主要內容包括：(1)是否描述了具體的隨機分配方法；(2)是否描述了隨機分配方案隱藏的情況，方法是否正確；(3)是否采用盲法評價療效，對哪些人實施了盲法；(4)是否描述了失訪、退出的發生情況，是否進行了意向性分析。

1.5統計學方法 采用 Cochrane協作網提供的 RevMan 5.0 統計軟件[5]進行Meta分析，各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗，若P>0.1和I2<50%，采用固定效應模型進行分析；若存在統計學異質性P<0.1，I2>50%時，分析異質性來源，確定是否能采用隨機效應模型。如果研究間存在明顯的臨床異質性，只對其進行描述性分析。

2　結果

2.1檢索結果共檢出相關文獻40篇，均為在中國內地發表中文的文獻，通過閱讀全文排除重復文獻22篇，去除無關文獻4篇，去除包含NP方案以外另有其他方案的文獻4篇，最后納入10項符合標準的隨機對照試驗[6-15]，共687例患者，研究流程圖見圖1。

圖1　研究流程圖

2.2納入研究的特征納入的10項研究[6-15]均以康萊特注射液聯合NP方案為試驗組，以單純NP方案化療為對照組。有效性指標：所有研究均報告了治療有效率(CR+PR)；8項研究[6-7，9-13，15]均描述了KPS評分，且有具體的數據，其中1項研究[13]把KPS提高和穩定率合并在一起描述，數據處理時未將其納入，其余7項研究[6-7，9-12，15]以百分比的方式描述。4項研究[7，9-10，13]描述了化療前后體質量的變化。安全性指標：4項研究[8-9，12，14]描述了胃腸道反應情況，3項研究[8，13-14]描述了肝功能的變化，3項研究[8，13-14]描述了腎功能的變化，1項研究[13]描述發生了靜脈炎。

2.3納入研究的一般情況和質量評價結果10項研究[6-15]均提及隨機分組，只有一項研究[7]描述隨機分配方法；所有研究均未提及盲法的實施；兩項研究[7，10]描述了退出與失訪的病例，但未進行意向性分析；所有研究均報告了試驗組和對照組具可比性。各納入研究的特征及方法學質量評價結果見表1。

表1　納入研究的基本特征及方法學質量評價

注：①治療有效率(CR+PR)；②KPS評分；③血液不良反應；④胃腸道反應情況；⑤肝功能的變化；⑥腎功能的變化；⑦體質量變化；⑧發生了靜脈炎

2.4Meta分析結果

2.4.1治療有效率10項研究[6-15]均報告了治療有效率，共687例患者，其中康萊特聯合NP方案組346例患者，NP方案組341例患者，各研究間存在異質性(I2=68%)，采用隨機效應模型。結果顯示：兩組在有效率方面差異有統計學意義〔RR=1.66，95%CI(1.21，2.27)，合并效應量的檢驗Z=3.14，P=0.002〕。見圖2。

圖2　治療有效率的Meta分析

2.4.2 生活質量改善率對KPS評分提高10分以上的研究進行分析，各研究間存在異質性(I2=57%)，采用隨機效應模型。結果表明：與單用NP方案比較，康萊特注射液聯合NP方案能更好地改善患者生活質量，二者比較差異有統計學意義〔RR=1.73，95%CI(1.34，2.23)，合并效應量的檢驗Z=4.21，P<0.0001〕。見圖3。

2.4.3體質量上升率4項研究[7，9-10，13]觀察了化療后體質量上升率，各研究間無異質性(I2=0%，P=0.51)，采用固定效應模型，結果表明：與單用NP方案比較，康萊特注射液聯合NP方案患者的體質量明顯升高，二者比較差異有統計學意義〔RR=1.81，95%CI(1.35，2.43)，合并效應量的檢驗Z=3.96，P<0.0001〕。見圖4。

圖3　生活質量改善率的Meta分析

圖4　體質量上升率的Meta分析

2.4.4胃腸道不良反應發生率4項研究[8-9，12，14]報告了Ⅱ度以上惡心嘔吐發生率，有詳細的數據資料。各研究間無異質性(I2=0%，P=0.75)，采用固定效應模型，結果表明，在惡心嘔吐發生率方面，康萊特注射液聯合NP方案治療晚期非小細胞肺癌較單純GP方案化療低，差異有統計學意義〔RR=0.67，95%CI(0.47，0.97)，合并效應量的檢驗Z=2.13，P=0.03〕。見圖5。

2.4.5敏感性分析康萊特聯合NP方案和單純使用NP方案在治療有效率和生活質量改善率方面各研究間存在異質性，現將治療有效率和生活質量改善率分別再次采用固定效應模型進行分析(見圖6、7)，結果顯示采用不同的效應模型得出的結論一致，說明本研究Meta分析結果的穩定性較好。

圖5　胃腸道不良反應發生率的Meta分析

圖6　治療有效率的Meta分析

圖7　生活質量改善率的Meta分析

2.4.6發表偏倚用 10項研究[6-15]的近期有效率指標繪制“漏斗圖”，其呈不對稱的散點圖，說明存在發表性偏倚的可能。見圖8。

圖8　漏斗圖

3　討論

康萊特作為抗腫瘤制劑，是從傳統中藥薏苡仁中提取分離的一種抗癌活性化合物[16]，按中醫藥理論，其性味平甘，無毒，入肺脾經，有補益中氣、消瘀散結的功效[17]。潘沛等[18]報道，康萊特注射液能通過降低腫瘤組織中EGFR 的蛋白表達量，抑制腫瘤血管生成，從而抑制小鼠Lewis 肺癌的生長。吳巖等[19]通過小鼠Lewis 肺癌模型研究發現，康萊特注射液在抗腫瘤的同時，能提高T細胞增殖活力，調節白介素2、核因子-KB 等細胞因子的表達，增強機體免疫功能。王云杰等[20]報道，康萊特注射液能使癌細胞停滯于G2/M期，抑制腫瘤細胞的增值，誘導腫瘤細胞的凋亡。譚煌英等[21]報道，康萊特注射液通過降低大鼠由完全福氏佐劑致炎皮膚水平促炎細胞因子、腫瘤壞死因子-α、白介素Iβ水平，升高大鼠痛閾，起到鎮痛的效果。

本文通過Meta分析的方法對康萊特注射液與NP化療方案聯合應用治療晚期非小細胞肺癌的有效性進行分析，表明其與NP方案化療相結合可提高治療有效率，提高生活質量，減少化療不良反應?？等R特具有輔助治療等有利于臨床的作用，值得臨床推廣。

本系統評價納入的研究存在如下局限性：(1)大部分研究未提及樣本量估算的依據，且樣本量較小，影響檢驗效能；(2)納入研究中僅一項研究[7]描述隨機方法，無一項實施隱蔽分組，不實施或不充分實施隱蔽分組會導致療效評價不客觀；(3)納入的所有研究均未說明盲法的實施，未實施盲法會直接導致實施偏倚和測量偏倚的發生；(4)由于在評價療效時部分采用主觀性指標，人為因素影響結果的可能性較大，而未充分實施盲法會直接導致實施偏倚和測量偏倚的發生；(5)納入研究對部分結果采用不同的統計量，致使有些試驗不能合并，無法得出統一結論；(6)所納入的研究在康萊特的使用量及使用時間上有不一致，這對最終的測量指標將會產生一定的影響。

綜上所述，康萊特注射液聯合NP化療方案在治療晚期非小細胞肺癌方面，優于單純使用NP化療方案，康萊特具有輔助治療作用，值得臨床推廣。但本Meta分析所納入的研究臨床試驗質量不高，臨床研究方法不完全正確，且樣本較少，所以其臨床應用的確切療效尚需設計嚴密、實施科學的大樣本研究進一步證實。

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