大腸埃希菌耐藥性與抗菌藥物使用量的相關性分析

展冠軍，繆玉山，詹 瑩，厲偉蘭

近年來，由于抗菌藥物的耐藥問題日趨嚴重，衛生部、省衛生廳以及各級醫療機構都規定了抗菌藥物的使用管理制度。為了觀察該制度的成效，通過調查醫療機構控制抗菌藥物使用管理前后細菌耐藥性的變化，分析其耐藥率與抗菌藥物使用量的關系顯得尤為重要[1]。本研究通過對我院2009年1月—2011年12月臨床分離率較高的大腸埃希菌的耐藥性及10種抗菌藥物使用量進行統計分析，探討大腸埃希菌的耐藥率與抗菌藥物使用量之間的相關性，證明我院自2010年下半年實施嚴格控制抗菌藥物的使用管理后，耐藥率明顯放緩，表明該項制度具有較好的效果。

1　資料與方法

1.1菌株來源2009上半年至2011年下半年我院住院患者的各類臨床標本分離而得的大腸埃希菌，菌株耐藥數據均每半年匯總一次。

1.2儀器和試劑法國梅里埃公司生產的Vitek-2 Compact 全自動微生物鑒定藥敏檢測系統儀。

1.3研究方法細菌的分離培養按照全國臨床檢驗操作規程進行[2]，以及Vitek-2 Compact儀抗微生物藥物敏感性試驗操作方法，儀器自動分析抗菌藥物最小抑菌濃度(MIC)。藥敏結果判定符合美國臨床實驗室標準化委員會(CLSL)2009年版、2010年版、2011年版標準。對于同一例患者多次培養出不同菌株的情況，要分析不同菌株所有的耐藥結果；刪除同一例患者多次培養出同種菌株的情況。質控菌是大腸埃希菌ATCC25922。

1.4抗菌藥物使用統計從我院藥品管理系統查取2009年上半年至2011下半年住院患者注射用抗菌藥物使用量，與菌株耐藥數據同步按照每半年匯總一次。成人限定日劑量(DDD)采用WHO推薦的DDD值(http://www.whocc.no/atcddd)，若藥物未被收載則參照《新編藥物學》(第16版)和藥品說明書確定。某一時期某藥用藥頻度(DDDs)=某藥某一時期銷售總量(g)/該藥的DDD值。某藥某一時期銷售總量是指對同一品種、不同規格、不同廠家，分別計算半年間其銷售總量(g)，最后求和得到該品種銷售總量(g)。DDDs可反映藥物的用藥頻度和用藥結構變化，該值越大，反映醫生對該藥的選擇性傾向越大。

1.5統計學方法采用WHONET 5.3軟件及SPSS 18.0軟件進行統計學分析。通過SPSS 18.0軟件對3年以來每半年細菌耐藥率與抗菌藥物的DDDs值的相關性進行統計分析。計算出細菌耐藥率與抗菌藥物DDDs值之間的Pearson相關系數r，r>0.8認為它們兩者之間具有較強的相關性；r<0.3認為它們兩者之間的相關性較弱。對相關系數r作統計檢驗，P<0.05代表該相關性具有顯著線性關系[3]。

2　結果

2.1抗菌藥物使用情況亞胺培南西司他丁在2009—2011年的用藥量呈上升趨勢。慶大霉素、左氧氟沙星的用藥量3年間變化不大。其余7種抗菌藥物(除頭孢他啶外)的用藥量在2009—2011年有共同特征：2009—2010年呈上升趨勢，2010年上半年或下半年用量達到最高峰，2011上半年或下半年用量快速下降。2009—2011年10種抗菌藥物的DDDs見表1。

2.2大腸埃希菌耐藥率的變化2009—2011年每個半年度以來，大腸埃希菌對哌拉西林他唑巴坦的耐藥率明顯下降，對亞胺培南西司他丁始終保持高度敏感，但在2009年下半年、2010年下半年均檢出耐藥菌株。頭孢他啶、頭孢吡肟的耐藥率下降趨勢較為明顯。慶大霉素、左氧氟沙星的耐藥率各半年度基本保持有限波動。頭孢唑林、頭孢他啶、頭孢曲松、氨曲南、環丙沙星的耐藥率在2010年下半年達到頂峰，均超過70%，2011年上半年、2011年下半年逐漸下降，頭孢唑林、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南在2011年下半年的耐藥率下降到3年來的最低點。2009—2011年大腸埃希菌耐藥率變化見表2。

2.3抗菌藥物DDDs與大腸埃希菌對其耐藥率的相關性對每一種抗菌藥物的耐藥率和其DDDs進行相關性分析顯示，大腸埃希菌對哌拉西林他唑巴坦、頭孢曲松、頭孢吡肟、氨曲南的耐藥率與其DDDs存在相關關系。大腸埃希菌對哌拉西林他唑巴坦的耐藥率與其DDDs呈弱負相關(r=-0.369,P>0.05)外，其余為正相關。大腸埃希菌對頭孢吡肟的耐藥率與其DDDs呈強正相關(r=0.852,P<0.05)，差異有統計學意義；對頭孢曲松(r=0.755,P>0.05)、氨曲南(r=0.599,P>0.05)的耐藥率與其DDDs呈中等相關，差異無統計學意義?？咕幬顳DDs與大腸埃希菌對其耐藥率的相關性見表3。

表1　2009—2011年10種抗菌藥物的DDDs

注：DDDs=用經頻率

表3　抗菌藥物DDDs與大腸埃希菌對其耐藥率的相關性(n=6)

2.4抗菌藥物DDDs與大腸埃希菌對其他抗菌藥物耐藥率的相關性分別檢測1種抗菌藥物DDDs與大腸埃希菌對其他9種抗菌藥物耐藥率的相關性，結果顯示：頭孢他啶DDDs與大腸埃希菌對哌拉西林他唑巴坦、環丙沙星、左氧氟沙星的耐藥率高度相關，與對左氧氟沙星的耐藥率呈負相關(r=-0.857,P=0.029)，與對環丙沙星的耐藥率呈正相關(r=0.896,P=0.016)，與對哌拉西林他唑巴坦的耐藥率呈正相關(r=0.935,P=0.006)，差異均有統計學意義。頭孢吡肟DDDs與大腸埃希菌對頭孢他啶、氨曲南的耐藥率高度相關，與對頭孢他啶的耐藥率呈正相關(r=0.897,P=0.015)，與對氨曲南的耐藥率呈正相關(r=0.951,P=0.004)，差異均有統計學意義。環丙沙星DDDs與大腸埃希菌對頭孢他啶(r=0.882,P=0.020)、氨曲南(r=0.923,P=0.009)、頭孢吡肟(r=0.842,P=0.036)的耐藥率呈正相關，差異均有統計學意義。慶大霉素DDDs與大腸埃希菌對哌拉西林他唑巴坦的耐藥率呈正相關(r=0.982,P=0.000)，差異有統計學意義。

3　討論

3.1我院抗菌藥物使用情況分析2009—2011年6個半年度內，10種常用抗菌藥物中慶大霉素、左氧氟沙星DDDs變化不大，但亞胺培南西司他丁3年間DDDs呈上升趨勢，其余抗菌藥物(除頭孢他啶外)DDDs變化趨勢基本相似：2010年達到最高峰，2011年呈下降趨勢。出現這種結果的原因可能是：2011年10月14日，繼出臺被稱為“史上最嚴”的抗菌藥物臨床管理辦法后，衛生部開始在全國范圍內對抗菌藥物臨床應用進行專項整治，設定了嚴格的抗菌藥物管理指標。早在2011年上半年，我省就開展了抗菌藥物使用專項整治行動，省衛生廳要求二級以上綜合醫院，今年內抗菌藥物收入占醫院藥品收入的比例要下降10%以上。2011年5月份，我省下發了“江蘇省抗菌藥物臨床應用專項檢查活動實施方案通知”，要求各家醫院必須嚴格控制抗菌藥物的采購品種和數量。我院積極響應衛生部、省衛生廳的要求，從2010年下半年開始加強了對醫院抗菌藥物的使用管理，每個季度分別對門診、急診、住院3個部門的抗菌藥物使用情況進行統計，對使用數量排序前5位的藥物暫停使用3個月，對使用金額、使用數量排名前5位的醫生在全院公布名單。

3.2大腸埃希菌耐藥率變化分析目前已有大量的國內外文獻報道抗菌藥物的臨床用量的變化可能影響細菌的耐藥率[4-5]。本研究結果同樣顯示：大腸埃希菌對頭孢吡肟的耐藥率與其DDDs呈正相關。頭孢他啶DDDs與大腸埃希菌對哌拉西林他唑巴坦、環丙沙星的耐藥率呈正相關；頭孢吡肟、環丙沙星、慶大霉素DDDs與大腸埃希菌對其他抗菌藥物的耐藥率呈正相關。這與國內報道環丙沙星使用頻度可影響大腸埃希菌對其他抗菌藥物的耐藥率[6]的結果相似。

本研究結果顯示，細菌耐藥率變遷與某一類別抗菌藥物的使用存在相關性。因此，控制性使用抗菌藥物是遏制細菌產生耐藥性以及恢復藥物敏感性的簡單易行而又經濟有效的方法。實行輪換使用不同抗菌藥物，可能是減少細菌耐藥率的有效措施之一。輪換使用抗菌藥物可以分散抗菌藥物選擇性壓力，但在實踐操作上藥物輪換的選擇與順序，用藥的時間周期，耐藥機制相同的同種品種如何安排等問題還不能解答[7]。本研究顯示，大腸埃希菌對哌拉西林他唑巴坦的耐藥率在6個半年度內分別為：62.5%、32.7%、0.9%、7.3%、3.6%、2.1%，相差懸殊，這可能與從2010年起我院實行輪換使用不同抗菌藥物，哌拉西林他唑巴坦分別在2010-7-1至2010-9-30、2011-1-1至2011-3-31、2011-9-1至2011-12-31被停止使用有關。本研究顯示，大腸埃希菌對哌拉西林他唑巴坦的耐藥率與其DDDs呈弱負相關，因此，選擇與耐藥率增長呈負相關的抗菌藥物進行輪換，有助于恢復細菌的敏感性。有文獻[8]報道產超廣譜β-內酰胺酶(ESBLs)菌在對第三代頭孢菌素耐藥的同時對氨基糖苷類、氟喹諾酮類等也耐藥。第三代頭孢菌素的過度應用是引起細菌產生多種新β-內酰胺酶并導致細菌耐藥性的主要原因。這與本研究結果相似。

本研究結果顯示，大腸埃希菌對對亞胺培南西司他丁始終保持高度敏感，但在2009年下半年、2010年下半年均檢出耐藥菌株。孫景勇等[9]在衛生部全國細菌耐藥監測網華東地區2006—2007年的耐藥監測年度報道中指出，華東地區多所醫院出現了耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌。在大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌及檸檬酸桿菌屬中存在質粒介導的KPC-2型碳青霉烯酶。產Bush3組酶(金屬酶)的細菌對亞胺培南等碳青霉烯類耐藥，故限制并合理使用該類抗菌藥物，是控制細菌產生此類耐藥酶的最主要措施。

3.3控制細菌耐藥的臨床治療對策細菌的高耐藥性已是我國目前面臨的一個嚴峻問題。在廣譜、強效抗菌藥物過度應用的持續壓力下易導致細菌變異或繼發產生條件耐藥菌。開展抗菌藥物臨床合理應用教育、加強臨床抗菌藥物應用管理與細菌耐藥譜監測、指導臨床合理用藥已成為當前醫療衛生行業刻不容緩的工作。

醫院作為實施控制性使用抗菌藥物的最重要的主體，應對住院醫師、主治醫師、副主任醫師、主任醫師等開藥權限采取分級管理的模式。每一層級的醫生被限定了開藥的種類，一旦超越了醫生級別的用藥，一定要向上級匯報，采用三級查房制度，經過開會討論，最終確定用藥方案。臨床醫生不能依靠經驗性用藥，必須根據患者癥狀、體征及血等檢查結果，初步診斷為細菌性感染者才能用抗菌藥物。作為患者：對抗菌藥物要有正確的認識，很多人對抗菌藥物使用存在誤區，認為抗菌藥物是萬能的，例如病毒性感冒也要求使用抗菌藥物。要提高抗

菌藥物用藥的依從性，有的人使用抗菌藥物有了一點效果就停藥不但治不好病，即便已經好轉的病情也可能因為殘余細菌作怪而反彈。作為零售藥店：應該嚴格執行被衛生部門頒發的“限抗令”。從2012年8月1日起，根據規定，金霉素、氯霉素等10多種含有抗菌藥物的眼藥水，必須憑醫生的處方才能銷售。

總之，對于抗菌藥物的使用一定要理性。堅決要求使用和堅決不使用抗菌藥物，都是不理性的行為。該用抗菌藥物的一定要用，千萬不能因噎廢食?？咕幬锏氖褂檬前央p刃劍，在殺死部分細菌的同時產生耐藥菌，現在細菌的耐藥性越來越強、有效藥物越來越少，只要我們人人都從思想上重視合理使用抗菌藥物，就會在一定程度上降低或延緩細菌耐藥性的產生和蔓延。

1方歡，施惠海，郭水根，等.肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌耐藥性與對多種抗菌藥物使用量間的相關性分析[J].中國抗生素雜志，2011,36(10)：778-782.

2中華人民共和國衛生部醫政司.全國臨床檢驗操作規程[M].3版.南京：東南大學出版社，2006：736-753.

3薛薇.SPSS統計分析方法及應用 [M].北京：電子工業出版社，2006：237.

4Rybak MJ.Pharmacodynamics:Relation to antimicrobial resistance[J].The American Journal of Medicine,2006,119(6 Suppl 1):S37-S44.

5Slama TG.Gram-negative antibiotic resistance:There is a price to pay[J].Crit Care，2008，12(Suppl 4):S4.

6裴保香，羅燕萍，王睿.環丙沙星使用量與大腸埃希菌對其他抗菌藥物耐藥性的相關性研究[J].中華醫院感染學雜志，2005，15(10)：1166-1168.

7何禮賢.優化抗生素治療：耐藥時代抗菌治療的必然選擇[J].臨床藥物治療雜志，2009，7(5)：1-6.

8莢恒敏，馬玲，張義永.喹諾酮類藥物耐藥機制及臨床用藥方案[J].中國感染與化療雜志，2009，9(2)：154-156.

9孫景勇，倪語星.Mohnarin 2006—2007年度報告：華東地區細菌耐藥監測[J].中國抗生素雜志，2008，33(10)：635-639.