文拉法新與西酞普蘭對抑郁癥患者痛覺閾的影響

孫繼軍，朱春燕，孫裕勇，馬 婉，孫 劍

感覺閾(SPT)、痛覺閾(PPT)可反映受試者對外界傷害性刺激的中樞處理能力[1]。既往對于抑郁癥PPT的研究出現矛盾的結果[2]，且抗抑郁藥對于PPT影響的研究結論尚不明確。本研究旨在探索不同作用機制的新型抗抑郁藥(文拉法新、西酞普蘭)對抑郁癥患者PPT的影響，以期進一步探討PPT值能否作為判定抑郁程度及療效的生物學指標。

1　對象與方法

1.1研究對象均為2009年11月—2010年6月常州解放軍第102醫院精神科連續的抑郁癥患者。納入標準：(1)符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版(CCMD-3)抑郁發作診斷標準；17項漢密爾頓抑郁量表(HAMD17)評分≥17分[3]；(2)年齡18～60歲；(3)入院前至少2周未服用抗抑郁藥。排除標準：(1)雙相情感障礙；(2)合并神經系統疾病；(3)合并嚴重心臟、肝腎疾病。患者組67例，以性別、病程、抑郁嚴重程度作為重要影響因素，按最小不平衡指數法的分配原則[4]分為2組。(1)西酞普蘭組：34例，男14例，女20例；平均年齡(36±12)歲；受教育程度(11±3)年；病程0.5～108個月；中位數5個月；HAMD17評分(28.8±4.3)分。(2)文拉法新組：33例，男11例，女22例；平均年齡為(38±13)歲；受教育程度(10±2)年；病程0.5～106個月，中位數8個月；HAMD17評分(29.7±4.6)分。對照組：均為同期在解放軍第102醫院門診體檢的健康志愿者：共35例，男14例，女21例；年齡(37±10)歲；受教育程度(12±4)年。上述基線資料在各組間具有均衡性。本研究經102醫院倫理委員會批準，受試者均簽署知情同意書。

1.2研究方法本研究為同時設有正常對照的臨床隨機試驗；樣本量根據相關研究結果，按估算公式確定(α=0.05，1-β=0.90)[5]。

1.2.1量表評定由2名精神科主治醫師于治療前、治療后4周末評定HAMD17量表，計算總分及焦慮/軀體化、抑郁、遲滯、睡眠障礙4項因子分。

1.2.2藥物治療患者分別接受西酞普蘭(20 mg/片)20～60 mg/d，文拉法新(75 mg/片)75～300 mg/d治療，晨8：00口服一次；不合用其他抗抑郁藥；伴睡眠障礙者予氯硝安定(2 mg/片)晚20：00服用，兩組用量各為(1.0±0.8)mg/d、(0.9±0.8)mg/d，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2.3PPT測定患者組分別于治療前、治療后第4周末測定PPT；對照組僅測定1次。采用丹迪Keypoint肌電圖/誘發電位儀進行檢測，受試者平臥于床上，閉眼、放松，室溫25 ℃左右，指環電極置于右手示指，取頻率為100 次/s、持續時間為2 ms的矩形電脈沖，恒壓刺激，刺激強度以0.1 mA/s的梯度遞增。囑受試者在感到輕微發癢或顫動時(軀體感覺閾)說“有”，刺激強度進一步增加至感到刺痛時(PPT)說“停”。

1.2.4各參數變化率的計算SPT、PPT、HAMD17及各因子分等參數變化率=(治療前后差值/治療前基礎值)×100%。

1.3統計學方法采用SPSS 16.0統計軟件分析數據。組間比較采用χ2檢驗、方差分析與最小顯著差數法(LSD-t)檢驗及Wilcoxon秩和檢驗；組內比較采用配對樣本t檢驗；相關性分析采用Pearson相關分析。檢驗水準為α=0.05。

2　結果

2.1患者組治療前后HAMD17評分的變化患者組治療前后，HAMD17評分西酞普蘭組與文拉法新組間差異無統計學意義(P>0.05)；治療前后兩組HAMD17焦慮/軀體化、阻滯、睡眠障礙、體質量各因子分比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2患者組治療前后SPT、PPT與對照組的比較治療前，西酞普蘭組和文拉法新組SPT、PPT的差異均無統計學意義(P=0.960、0.898)，SPT高于對照組，差異有統計學意義(P=0.023、0.021)；PPT高于對照組，差異有統計學意義(P=0.000、0.000)。治療后兩組SPT與對照組之間的差異無統計學意義(P=0.749)，但PPT仍高于對照組，差異有統計學意義(P=0.000、0.001，見表2)。

2.3兩治療組治療前后SPT、PPT變化率的比較文拉法新組PPT平均變化率高于西酞普蘭組，差異有統計學意義 〔(15.76±11.19)% 比 (10.14±10.64)%，Z=-2.784，P=0.005〕，而兩組間SPT平均變化率差異無統計學意義〔(9.59±26.43)% 比 (6.48±22.77)%，Z=-1.367，P=0.172〕。

表1　患者組治療前后HAMD17評分及各因子分的比較分)

注：HAMD17=漢密爾頓抑郁量表

Table2Comparison of SPT，PPT among three groups before and after treatment

組別例數SPT治療前　　治療4周末PPT治療前　　治療4周末對照組35344±100344±1001343±3311343±331西酞普蘭組34403±117361±0871837±5711637±502文拉法新組33404±099359±1141852±4941550±426F值36330290130424463P值0030074900000014

注：SPT=感覺閥，PPT=痛覺閥

2.4相關性分析患者SPT、PPT與HAMD17總分均無相關性(P>0.05)；兩組內SPT、PPT的變化率與HAMD17總分變化率及各因子分變化率均無相關性(P>0.05)。

3　討論

傷害性刺激(如電刺激)信息通過痛覺上行傳導通路經由丘腦廣泛投射至大腦皮質，進而對刺激進行感覺-識辨產生痛知覺，同時實現對該刺激的認知評價及調制[6]。因此PPT測定可反映中樞對外源性疼痛刺激的處理能力，其變化也與注意力水平密切相關[7]。

本研究顯示，抑郁癥患者SPT、PPT異常升高，提示抑郁癥患者對傷害性刺激的敏感性降低，存在痛知覺加工的異常[8-9]，與既往研究結果一致[10-11]。有研究表明，抑郁癥患者存在“情緒環路”(邊緣系統-皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦環路)的功能異常[8]，特別是其中的丘腦、皮質、邊緣系統等結構均參與了對痛覺信息的編碼及整合過程[1，12-13]。有研究認為，抑郁癥的病理機制與痛覺調控機制的同源性[14]造成抑郁癥患者對疼痛刺激的編碼及整合功能的減弱[7]，可能是抑郁癥患者出現PPT升高的主要原因之一。但臨床上常可見抑郁癥患者伴發慢性疼痛(或稱內源性疼痛)，其主要機制在于痛覺中樞的下行抑制功能減弱、對疼痛的耐受性降低[15]，導致患者常出現過多的疼痛主訴，可見慢性疼痛與外源性刺激引起的急性疼痛在發生機制上并不相同。

抗抑郁藥對于PPT值的影響仍不明確[16]。本研究顯示，抗抑郁藥治療后患者的SPT、PPT值均有所下降。這一作用或與藥物對痛覺信息傳導通路中的神經遞質的影響有關。有研究認為，五-羥色胺/去甲腎上腺素(5-HT/NE)為痛覺傳導通路中的主要神經遞質[15]，如前所述，該通路與“情緒環路”有部分的重疊，推測抗抑郁藥在調節與改善“情緒環路”中5-HT/NE能神經元功能的同時，也對痛覺傳導通路中5-HT/NE能神經元的功能產生類似作用，從而使抑郁癥患者對傷害性刺激的感覺-識辨功能增強，進而使SPT、PPT的異常得以改善。

本研究顯示，文拉法新對抑郁癥患者PPT的影響優于西酞普蘭。有研究表明，PPT值的變化與中樞5-HT系統的功能有關，但其功能的完整性有賴于NE系統的功能狀態，二者對外源性刺激信息的加工過程具有協同作用[16]。故推測，本研究中文拉法新通過對5-HT、NE的雙重再攝取作用同時增強了5-HT/NE通路的功能，進而改善了中樞對傷害性刺激的感覺-識辨過程，使PPT值有所下降。有研究發現，同時損傷5-HT/NE通路可以阻斷抗抑郁的鎮痛作用[17]，具有5-HT/NE雙通道阻滯作用的抗抑郁藥米那普侖的鎮痛作用強于5-HT再攝取抑制劑[18]，間接支持了本研究的推論。研究表明，抑郁癥患者的注意功能降低可能是其PPT升高的又一原因[7]，且文拉法新對抑郁癥患者注意功能改善的作用強于5-HT再攝取抑制劑[19]，以此也可以理解本研究中文拉法新對抑郁癥患者PPT的下調作用顯著強于西酞普蘭。而既往有研究顯示文拉法新對正常人群的PPT則無顯著影響[20]，可能與正常人群的注意功能相對完好有關。

本研究中，患者SPT、PPT的異常程度與HAMD17及各因子分無相關性，治療后抑郁癥患者PPT的異常雖較治療前趨于正常，但仍有異于對照組；且PPT的變化率與HAMD17及各因子減分率相關性并不顯著，這可能與本研究時程較短(4周)有關；當然，也不能排除患者SPT、PPT的異常為抑郁癥患者的一個特征性改變，而抗抑郁藥對痛知覺加工的影響可能是獨立于抑郁癥狀的改善。

綜上所述，抑郁癥患者對痛覺加工的異常在抗抑郁藥治療后可獲改善，但不同作用機制的藥物間存在差異，文拉法新的作用優于西酞普蘭。而這一差異也為探索不同作用機制的抗抑郁藥物對痛覺加工功能的影響提供了一個新思路。本研究的局限性在于并未對受試者進行穩定的閾上刺激獲得痛覺耐受閾值來進一步比較兩種藥物作用的差異，有必要在未來的研究中做進一步探討。

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