鮑曼不動桿菌耐藥率與抗菌藥物使用情況的相關性分析

許弄章，金忠華

鮑曼不動桿菌(Acinetobacter baumannii)是非發酵革蘭陰性菌，廣泛存在于醫院環境中，尤其是重癥監護病房內，是最為常見的條件致病菌[1]。近來隨著抗菌藥物的廣泛、高強度的應用，醫院感染鮑曼不動桿菌分離率越來越高，對多種抗菌藥物耐藥,且耐藥率多呈上升趨勢[1]。本研究旨在探討醫院抗菌藥物應用與鮑曼不動桿菌耐藥性產生的相關性。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2011年第三季度至2012年第三季度我院臨床分離的鮑曼不動桿菌菌株及藥敏試驗結果。

1.2 細菌分離、鑒定及藥敏試驗 細菌分離、鑒定按《全國臨床檢驗操作規程》[2]進行，采用法國生物梅里埃細菌鑒定系統的ATB復合檢測板進行細菌的藥敏試驗。

1.3 抗菌藥物使用情況 利用醫院藥品使用的計算機管理系統，按季度統計2011年第三季度至2012年第三季度抗菌藥物的病區使用率、總的使用強度(AUD)及β-內酰胺類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類抗菌藥物的AUD。限定日劑量(DDD)參考《衛生部抗菌藥物臨床應用監測網藥品字典及DDD值》[3]和相關藥品說明書制定。AUD以平均每日每百張床位所消耗的DDD數表示，即AUD=DDD/同期收治患者人天數×100。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件將鮑曼不動桿菌的季度總耐藥率分別與抗菌藥物使用率，所有抗菌藥物的AUD，β-內酰胺類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類抗菌藥物的AUD進行相關性分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2011年第三季度至2012年第三季度共檢出鮑曼不動桿菌281株，占細菌檢出總數(1 426株)的19.7%。

2.1 鮑曼不動桿菌的耐藥情況見表1，主要抗菌藥物使用情況見表2。

2.2 鮑曼不動桿菌耐藥率與抗菌藥物使用情況的相關性 鮑曼不動桿菌耐藥率與抗菌藥物使用率、總AUD、氟喹諾酮類和β-內酰胺類藥物的AUD的相關性有統計學意義(P<0.05)，而與氨基糖苷類AUD的相關性無統計學意義(P>0.05，見表3、圖1～4)。

表1 2011年第三季度至2012年第三季度鮑曼不動桿菌的耐藥率(%)

注：*包括表中列出的抗菌藥物及其他未列出的使用量少、代表性不強的抗菌藥物

表2 2011年第三季度至2012年第三季度各抗菌藥物的AUD

Table2 AUD of antimicrobial drugs from the third quarter of 2011 to the third quarter of 2012

氟喹諾酮類β-內酰胺類氨基糖苷類總AUD?使用率#(%)2011年第三季度154885815441472970072011年第四季度7877142401979159802012年第一季度98476312451160568892012年第二季度121181942261246970102012年第三季度673623021283575386

注：*包括表中列出的抗菌藥物及其他未納入分析的抗菌藥物；#使用率=(本季度使用某類抗菌藥物的患者數/本季度所有患者總數)×100%；AUD=使用強度

表3 鮑曼不動桿菌耐藥率與抗菌藥物使用情況的相關性

Table3 The relationship between Acinetobacter baumannii resistance rates and antimicrobial consumption

抗菌藥物使用指標R2值(n=5)P值使用率09200010總AUD08660022氟喹諾酮類AUD09100012β-內酰胺類AUD09110012氨基糖苷類AUD01230156

圖1 鮑曼不動桿菌耐藥率與抗菌藥物使用率、AUD的相關性分析

Figure1 Correlation analysis between Acinetobacter baumannii resistance rates and the utility rate,AUD of antimicrobial drugs

圖2 鮑曼不動桿菌耐藥率與β-內酰胺類AUD的相關性分析

Figure2 Correlation analysis between Acinetobacter baumannii resistance rates and the AUD of β-lactam

圖3 鮑曼不動桿菌耐藥率與氟喹諾酮類AUD的相關性分析

Figure3 Correlation analysis between Acinetobacter baumannii resistance rates and the AUD of Fluoroquinolones

圖4 鮑曼不動桿菌耐藥率與氨基糖苷類AUD的相關性分析

Figure4 Correlation analysis between Acinetobacter baumannii antimicrobial resistance rates and the AUD of Aminoglycoside

3 討論

抗菌藥物使用指標的控制情況對于促進合理用藥、降低細菌耐藥具有十分重要的意義。使用率和AUD均是目前監測抗菌藥物的重要指標，可實現多視角比較，如不同機制的抗菌藥物產生耐藥的機會等，從而采取相關的干預措施。本研究結果顯示，當抗菌藥物使用率低于60%、AUD有所下降時，鮑曼不動桿菌耐藥率明顯下降。顯示了《抗菌藥物臨床應用管理辦法》規定的臨床抗菌藥物使用率不高于60%的合理性。

目前，本院的鮑曼不動桿菌檢出率與全國醫院監控網所提供的比例相似[4]。臨床治療鮑曼不動桿菌的主要藥物是三、四代頭孢菌素，氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物[5]。下面根據其耐藥率與上述三類藥物使用情況的相關性進行逐一探討。

3.1 鮑曼不動桿菌的耐藥率與β-內酰胺類藥物AUD呈正相關。隨著該類藥物的廣泛使用，逐漸誘導該細菌產生β-內酰胺酶，包括超廣譜β-內酰胺酶類(ESBLs)、金屬酶類、AmpC酶和OXA型酶，是其耐藥的最主要原因。該菌主要通過質粒介導或染色體突變誘導產生β-內酰胺酶，破壞該類藥物內酰胺結構，使抗菌藥物喪失活性。ESBLs是細菌質粒介導產生能水解甲氧亞氨基β-內酰胺類抗菌藥物，如頭孢他啶、氨曲南等。TEM型ESBLs有70余種，其中TEM-1是革蘭陰性菌中最常見的β-內酰胺酶，TEM-2的基因介導對β-內酰胺類耐藥[6]。TEM-1、TEM-2在鮑曼不動桿菌的廣泛存在，是其對β-內酰胺類耐藥的主要機制。有研究顯示30%的鮑曼不動桿菌攜帶由質粒突變酶[7]。AmpC酶主要由頭霉素、碳青霉烯和β-內酰胺酶抑制劑誘導產生，如2011年第三季度這三類藥物總AUD為29.63，占β-內酰胺類藥物AUD(85.81)的34.53%，而且該季度耐藥率也較高，顯示頭霉素的廣泛使用也是造成鮑曼不動桿菌耐藥率升高的原因之一[8]。按照Albmer分子分類將碳青霉烯酶分為A、B、D三類，其中D類僅見于不動桿菌，B類為金屬酶，見于銅綠假單胞菌、不動桿菌和腸桿菌屬，所以臨床上廣泛使用抗銅綠假單胞菌和腸桿菌均可誘導鮑曼不動桿菌耐藥。

3.2 氟喹諾酮類藥物使用也誘導鮑曼不動桿菌耐藥產生。包括兩種機制：(1)DNA拓撲異構酶突變；(2)外膜通透性改變和主動流出泵外排系統。其中染色體基因突變是不動桿菌對氟喹諾酮耐藥的主要機制[9]。有研究表明，鮑曼不動桿菌決定細胞內藥物吸收量和藥物主動排出系統的基因突變，導致外膜蛋白表達量降低，可刺激細菌主動排除藥物，降低藥效[10]。

3.3 未見氨基糖苷類藥物與鮑曼不動桿菌耐藥的相關關系，這主要由于氨基糖苷類藥物使用量很低，不如其他類藥物對不動桿菌耐藥率產生影響明顯。但仍然可以顯示出正相關的趨勢。在臨床中，盡管氨基糖苷類的副作用限制其廣泛使用，也正因為如此，才保證在和內酰胺類藥物協同作用中，不動桿菌對其有較高的敏感性。

綜上所述，鮑曼不動桿菌的耐藥情況與抗菌藥物使用率、總AUD、氟喹諾酮類和β-內酰胺類藥物的AUD呈正相關，與氨基糖苷類藥物無明顯相關性。鮑曼不動桿菌對臨床常用的抗菌藥物均有不同程度的耐藥情況，其機制主要涉及滅活酶的產生，基因突變致靶位、結合部位、膜通透性的改變和主動外排系統功能的增強，同時由質粒和基因共同轉導，使得該菌耐藥性可以很快地在菌屬之間傳播，給臨床治療帶來困難。只有嚴格規范臨床使用抗菌藥物，合理選藥，減少用藥的廣度和強度，才能有效延緩細菌耐藥性的產生。

1 習慧明，徐英春，朱德妹，等.2010年中國CHINET鮑曼不動桿菌耐藥性監測[J].中國感染與化療雜志，2012，12(2)：98-104.

2 葉應嫵，王毓三.全國臨床檢驗操作規程[M].3版.南京：東南大學出版社,2006.

3 衛生部.抗菌藥物臨床應用監測網藥品字典及DDD值[Z].2011.

4 張世陽，連羨玉，金繼紅，等.Cox-Staurt趨勢檢驗分析醫院感染鮑曼不動桿菌耐藥趨勢[J].中國全科醫學，2012，15(4)：450-453.

5 衛生部.抗菌藥物臨床應用管理辦法[Z].衛生部令第84號，2012.

6 Segal H,Nelson EC,Elisha BG.Genetic environment and transcription of ampC in an Acinetobacter baumannii clinical isolate[J].Antimicrob Agents Chemother,2004,48(2):612-614.

7 吳顯勁,袁漢堯,戴湘春,等.98例鮑曼不動桿菌的β-內酰胺酶的檢測及耐藥分析[J].中國熱帶醫學,2007,7(3):405-406.

8 Devaud M,Kayser FH,Bachi B.Transposon-mediated multiple antibiotic-resistance in Acinetobacter strains[J].Antimicrob Agents Chemother,1982,22(2):323-329.

9 En LL,Mitscher LA,Sharma PN,et al.Mechanism of inhibiiton of DNA gyrase by quinolone antibacterials:A cooperative drug DNA binding model [J].Biochemistry,1989,28 (9):3886-3889.

10 糜祖煌,秦玲.多藥耐藥鮑氏不動桿菌5類抗菌藥物機制研究[J].中華醫院感染學雜志,2008,18(7):761-764.