非酒精性脂肪肝藥物治療現狀

趙嘉莉

非酒精性脂肪肝（NAD）是一種與胰島素抵抗（IR）和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝臟損傷。根據病變組織是否伴有炎癥反應和纖維化可分為單純性脂肪肝（NA）、脂肪性肝炎（NAH）、NAH相關性肝硬化。

NAD嚴重威脅著人類健康是目前重要的全球公共健康問題之一在我國也是越來越受到重視的慢性肝病問題。據統計我國NAD患病率15左右與一些發達國家的脂肪肝發病近似已經成為危害群眾健康的第二大肝病僅次于慢性乙型肝炎。

減肥藥物

減肥藥主要用于通過改變生活方式和進行運動鍛煉后6～1個月后仍沒有達到減輕5基礎體重患者的治療。代表藥物有奧利司他和西布曲明。奧利司他是一種胃、胰脂肪酶抑制劑能通過抑制胃腸道脂肪吸收而達到減肥作用。西布曲明是一種中樞神經抑制劑通過抑制去甲腎上腺素、5-羥色胺和多巴胺等單胺類遞質的再攝取而減少食物攝入從而達到減肥目的。可是近年來由于越來越多的嚴重的不良反應報告11年美國、歐盟以及中國食品藥品監督管理局陸續宣布禁止這些減肥藥物的繼續應用于臨床目前全球已無安全有效的減肥藥物可供處方。

調節代謝紊亂藥物

胰島素增敏劑可改善NAH患者血清生化指標以及肝脂肪變和炎癥程度。其主要包括二甲雙胍以及噻唑烷二酮類藥物。二甲雙胍可抑制肝糖原異生作用降低肝糖輸出并可以抑制腸壁細胞攝取葡萄糖。通過減少肝糖的生成、增加周圍組織對胰島素的敏感性、增加外周組織對于葡萄糖的攝取和利用從而改善肝臟IR并提高胰島素的敏感性同時還能抑制膽固醇的生物合成和貯存、抑制胃腸道吸收以達到減輕體重的輔助作用特別適用于伴有型糖尿病的肥胖性NAD。然而近期有研究顯示該藥對于NAH的組織學改善并沒有效果患者體重是否減輕才是決定其治療效果主要原因。并且二甲雙胍的胃腸道反應在一定程度上影響了NAD患者的依從性。

噻唑烷二酮類藥物可改善胰島素敏感性高選擇性的激動過氧化物酶體增殖激活受體 （PPAR- ）通過提高靶組織對胰島素的敏感性而有效地控制血糖。肝毒性和脂肪組織的重新分布是本類藥物的主要不良反應。長期口服羅格列酮還有可能增加心血管方面的不良反應為此美國非酒精性脂肪性肝病診療指南（1年版）僅推薦將匹格列酮用于無糖尿病的NAH患者的治療并提出長期應用該藥的療效和藥物安全性有待于進一步明確。

血管緊張素受體阻滯劑（ARB）不僅僅是降壓藥物還可通過活化過氧化物酶體增生物激活受體悖 （PPAR ）緩解胰島素抵抗改善代謝紊亂。可以預防肝臟脂肪變性進一步發展為肝纖維化。

他汀類藥物為血脂調節劑通過抑制甲基羥戊二酰輔酶A（HMG-OA）抑制內源性膽固醇的合成具有降低血膽固醇、低密度脂蛋白水平作用而且可以起到穩定血管斑塊的作用故廣泛用于高膽固醇血癥和心血管疾病服用他汀類藥物甚至可能使NAD患者肝臟病理獲益。不過降脂藥物在降低血脂的同時也會使血脂集中于肝臟代謝因而會加重肝臟負擔可能回損害肝功能。因此其在NAD患者中的應用尚存爭議。

保肝抗炎類藥物

維生素E是體內重要的抗氧化劑可減輕肝內脂質過氧化改善無糖尿病的NAH患者的肝損傷。有研究報道應用維生素E治療不伴糖尿病的NAH患者（8IU/日療程96周）可顯著改善患者生化指標以及肝組織脂肪變和炎癥。美國非酒精性脂肪性肝病診療指南推薦維生素E作為不伴糖尿病的NAH患者的一線治療藥物。

熊去氧膽酸（UDA）是增加膽汁酸分泌、溶解膽固醇性膽結石、利膽的藥物同時具有抑制肝臟膽固醇的合成減少肝臟脂肪增加肝臟過氧化氫酶的活性的作用。而且有研究顯示膽汁酸參與糖脂代謝途徑所以熊去氧膽酸可用于NAD治療。但是不菲的價格也在一定程度上限制了該藥的推廣使用。

水飛薊素是臨床常用的保肝抗炎藥物能夠穩定肝細胞膜保護肝細胞的酶系統清除肝細胞內的活性氧自由基可減輕肝臟脂肪變性。水飛薊素是經典的肝損傷修復藥物。不但具有具有清除自由基、對抗脂質過氧化的作用而且還具有抗肝纖維化等藥理活性。

多烯磷脂酰膽堿是大豆提取物含有人體必需磷脂可通過直接影響膜結構使受損的肝功能和酶活力恢復正常而且具有調節肝臟的能量平衡、促進肝組織再生、將中性脂肪和膽固醇轉化成容易代謝的形式等作用。可通過激活磷脂依賴性脂解酶活性促進線粒體膜修復清除肝組織中沉積的脂肪。通過多個途徑阻斷NAD進展兼具多重肝臟保護機制適用于脂肪性肝病在國外已使用多年在我國應用也很廣泛臨床療效值得肯定。是目前臨床NAD治療的一線用藥。

新藥的研究

隨著對脂肪性肝病研究的深入尋找一些新的治療靶點或藥物成為研究熱點。一些動物實驗及臨床試驗顯示了良好應用前景如選擇性外周大麻素受體阻制劑、磷酸二脂酶選擇性抑制劑、PPAR /淥ざ戀取*?

問題與展望

目前西醫缺乏治療NAD病的有效手段和藥物且西藥不良反應大不良反應多。治療NAD/NAH的新藥研發工作在全球范圍內開展但到目前為止還沒有一個被批準用于NAD/NAH的治療新藥。祖國傳統的中藥在治療NAD中取得了不少寶貴經驗可是缺乏明確的實驗數據來證明其療效需通過現代化科學實驗實驗研究明確其藥物成分證明其有效成分避免其不良反應。所以在治療非酒精性脂肪肝的藥物方面還需要更多的努力。

參考文獻

1中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪性肝病診療指南[J].中華肝臟病雜志，1，18（）：16-166.

范建高.中國非酒精性脂肪性肝病的流行病學.中國醫師進修雜志（綜合版），1，（1）：-6.

沈峰，范建高.1年美國非酒精性脂肪性肝病診療指南解讀.中國實用內科雜志，1，（9）：676-679.

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