藥品注冊生產現場檢查存在的問題及對策

王旭(華北制藥股份有限公司北元分廠，河北 石家莊 050015）

單習瑞(華北制藥華北華諾有限公司，河北 石家莊 051430）

沈曉倩(河北華維蘭達食品科技有限公司，河北 石家莊 050000）

藥品注冊生產現場檢查存在的問題及對策

王旭(華北制藥股份有限公司北元分廠，河北 石家莊 050015）

單習瑞(華北制藥華北華諾有限公司，河北 石家莊 051430）

沈曉倩(河北華維蘭達食品科技有限公司，河北 石家莊 050000）

藥品注冊生產現場檢查，是指藥品監督管理部門對其受理的藥品注冊申請批準上市前的樣品量產過程等采取現場檢驗，對該藥品是否符合核定過或者已經申報的生產工藝進行確認的一個經過。我國在這一過程當中發現藥品生產企業存在的一些問題，在此對這些問題進行分析，并提出相應的對策，希望藥企及檢驗人員引以為鑒。

藥品注冊；生產現場檢查；處方；生產工藝

1 發現的問題

1.1 藥企更改藥品生產場所現場檢驗過程中暴露的問題

藥企為了實現產品質量及生產效率提升，有時要更換生產場所開展生產。換生產場所這一過程中，經常會出現關鍵設備的換新、改變生產批量等狀況。由于藥制備均是采取量產模式，通常并不涉及初期研發，所以藥企要依據已獲批準的工藝申報，根據這一工藝開展藥品制備工作。按規定，不可以在改變生產設備期間，為了適應新設備的特點來改變藥品處方及生產工藝。但在實際生產中，常會出現如下情況。

（1）某中藥糖漿劑，原質量標準是部頒標準，沒有對處方內涉及的防腐劑類別與香精投量提出要求，藥企依據申報的處方實行藥品制備。而當質量標準上升至藥典標準以后，對處方內防腐劑類別與香精投量便提出要求，這一品種的工藝處方當中，防腐劑從山梨酸鉀變成羥苯乙酯，香精用量也從0.12L上升至1.2L。

（2）某原料藥精制之后對其實行干燥的設備被從熱風循環烘箱換成了真空干燥箱，干燥時的溫度從90～95℃變成了55～85℃，干燥時間也由原來的13～15h變成了6～9h。

1.2 藥品技術轉讓現場檢查過程中暴露的問題

藥品技術轉是說藥品技術的所有者依據規定，把藥品生產技術轉給受讓方藥企，后者來申請藥品注冊的一個過程。

藥品申報從一個藥企轉給另一藥企，兩藥企擁有的生產設備不都一樣，造成生產批量也不都一樣。而根據相關文件規定，申報企業生產批量的變化需控制在轉讓方的1∕10到10倍范圍中。鑒于此，一些轉入方利用已有設備可能會有如下問題：

（1）質量問題。轉入方材料源自和轉出方同一批廠商，而在材料廠商管理情況中卻沒有對它們開展審查工作，也沒有對轉出方的審查予以確認，由此導致質量問題。

（2）批量與設備不匹配的問題。例如，某顆粒劑所申報的批量是200瓶（每瓶當中有100g），混合工序投進去的原料是20kg左右，總混設備的容量是400L，混合工序的物料投量相比設備產能來說太低。

2 對策

2.1 針對藥企內部變更生產場地導致的問題提出的對策

藥企需要有制備新型藥品的設施、設備及檢驗儀器。藥品申報注冊之前，藥企需對新型藥品在當時生產條件下，依照擬上市批量開展起碼3個批量樣品的工藝檢驗。該項工作需要申報單位擁有生產這一藥品的廠房設施及和申報批量相符合的設備。若要為了申報新藥品運行新添加的設備，務必要對新添加的設備采取確認。生產幾種藥品通用的設備要注意清潔并檢驗，對通用生產線的生產狀況要采取風險評估。在這一方面要擁有有關材料和成品質量標準當中檢驗項目必備的檢驗儀器、對照品等，有利于保障藥企具備申報該藥品有關的完全檢驗水平。

2.2 針對藥品技術轉讓導致的問題提出的對策

2.2.1 質量問題相應對策。

(1)各廠家的物料，如原料藥等，合成工藝不一樣，所含雜質普遍不一樣，原料質量不盡相同導致所生產的制劑質量就存在相當大的差距。所以，為了保障申報過程當中所得產品的質量穩定劃一，還是要從原來的物料廠家進料。倘若中間有客觀存在的問題需要更換物料廠家，需要證明新廠家產品的質量不低于原來的物料廠家。

(2)仿制藥是藥企新研制的產品，既要在初期給予全面研究，又要把申報藥物歸入藥企質量管理體系，進行量產，自中試向批量生產的轉移當中，需要有研發人員跟蹤做技術指導，具體工作則是車間工作人員完成。除此之外，還需依靠研究工作獲得良好的生產工藝（這其中涉及固定不變的工藝流程及設定科學工藝參數），不能在申報注冊與動態生產期間對生產工藝進行調整。

(3)批量與設備不匹配的問題相應對策。注冊生產現場被檢藥品很多是在該藥企當中生產次數較少、車間工作人員對該藥品還不太了解的狀況下制備的。這需要藥企要充分考慮成本與生產工藝的協調問題，了解藥品與設備的匹配度，適當投料，僅對操作人員開展簡單的理論培訓就將藥品投入生產是不可取的，操作人員無法充分掌握藥品的工藝與對應操作流程，其操作不當會造成藥品生產批量與設備不匹配，甚至可能發生意外狀況，影響檢驗結果。

3 結語

由上可知，藥企作為藥品注冊生產現場檢查的責任主體，不論是在藥品技術轉讓還是改變生產場地之后，都要保證申報藥品是依據申報的工藝進行生產，還要在管理上多下功夫，充分了解廠房設施、生產設備、藥品特性、原料、生產工藝、操作人員操作水平等情況，且從全方位強化管理，明白工藝驗證的真正目意圖，從而保證可以正常生產，滿足既定用途和注冊要求的藥物。

[1]賈娜.藥品生產企業現場檢查過程中計算機化管理系統存在的問題及對策[J].中國藥事，2017（02）.

[2]李妮.省級藥品注冊生產現場檢查工作現狀與思考[J].機電信息，2016（14）.

[3]吳艷玲.藥品注冊生產現場檢查存在的問題及相關措施分析[J].北方藥學，2014（11）.