高紹榮：中國干細胞領域的探路人

馬文良

在中關村生命科學園中，有一棟紅色的建筑，這里便是北京生命科學研究所。如何描繪這個成立于2005年12月的機構呢？《人民日報》曾經撰文：“（北京生命科學研究所）不像一般的研究院的行政級別和編制，它更多的是像學人治所的形式，以及科學研究上的極大自由尺度。它給予科學家體面和有尊嚴的生活，科學家們也回報以更有價值的智慧和眷戀。”“作為我國科技體制改革的一塊試驗田，生命所擔負的歷史使命，不僅要進行原創性基礎研究、培養優秀科研人才、建設世界一流的研究所，更要探索出一種與既與國際接軌又符合中國發展的科研運作機制。”

高紹榮便身在其中，是眾多科學家中的一位。來到“高紹榮實驗室”，走過狹長的過道，推開門，他站在我面前，笑容可掬，熱情地伸出手，用力一握。這位樸實的科學家恰如鄰家大哥，不做作，不張揚，沿著走過的路慢慢追憶。這一道的風光無限，潛心學問的人自有豐厚的收成。青青終究會逝去，但有一種情懷，叫做落棋無悔。

下面將要講述的是高紹榮的故事。他說有一個夢想，希望通過自己的研究，可以徹底根治像“地中海貧血”這樣的遺傳性疾病，將干細胞的研究最終應用到臨床，造福人類，才更有價值。

克隆領域的先遣兵

1997年2月，英國《自然》雜志報道了一項震驚世界的研究成果：1996年7月5日，英國愛丁堡羅斯林研究所（Roslin）的伊恩·維爾穆特（Wilmut）領導的一個科研小組，利用克隆技術培育出一只小羊，這是世界上第一只用已經分化的成熟的體細胞（乳腺細胞）克隆出的羊。這是科學界克隆成就的一大飛躍，克隆羊多莉的誕生，證明終末分化的細胞能夠被卵母細胞重編程為具有全能性的胚胎，并進而發育成一個完整的個體。科學家們普遍認為，多莉羊的誕生標志著生物技術新時代的來臨。克隆，這個以前只在科學研究領域出現的術語變得廣為人知。

那時高紹榮正在中國科學院動物研究所生殖生物學國家重點實驗室進行動物胚胎學研究，多莉的出現，也讓他眼前一亮。“這在當時是不可想象的。根據傳統的發育生物學觀點，哺乳動物體細胞的功能是高度分化了的，不可能重新發育成新個體。克隆羊的誕生推翻了這個理論，成為發育生物學的重大突破。”

決心在這領域攻城拔寨的高紹榮，迎來了他人生中最重要的一個機會。1998年他只身去到美國，在羅得島州的布朗大學，開始進行核移植的研究工作。“當時國內科研條件有限，能去到美國從事這方面的研究，我感覺受益匪淺。”

1999年底，英國一則實驗室招收博士后的廣告，讓高紹榮興奮不已，因為發布廣告的不是別人，正是“克隆羊之父”伊恩·維爾穆特。投遞簡歷之后，通過面試的高紹榮2000年進入到“伊恩·維爾穆特實驗室”，“這是我科研生涯最重要的一個階段，在那之后的兩年，我開始做小鼠克隆胚胎發育的課題。”

為什么要拿小鼠實驗，而不是直接選擇克隆羊或是克隆牛呢？“克隆大動物，周期一般很長，單單受孕就需要一段時間，出生之后很久才能性成熟，而小鼠則不存在這些問題，它遺傳背景清晰，生長周期短、繁殖力強，并且體形小，便于飼養管理，所以小鼠是研究克隆胚胎發育最好的動物模型。”

雖說如此，但是一旦開始小鼠克隆實驗，難點卻也不少。小鼠卵母細胞非常脆弱，顯微操作難度非常大。雖然成功克隆出多莉，但是對于小鼠克隆，實驗室尚未成功。功夫不負有心人，在羅斯林研究所高紹榮成為英國第一位成功克隆小鼠的中國留學生，正因為這個原因，他獲得了“小鼠核移植成就獎”。

在羅斯林研究所研究成果固然令人欣喜，但也并非盡如人意。“這個研究所主要是做大動物克隆，做小鼠實驗的基礎并不好，我建立這個平臺之后，希望進一步進行克隆胚胎重編程分子機制的研究，但是受到一些限制。”決心進一步研究的高紹榮2002年再次回到了美國，去到費城坦普爾大學菲爾斯癌癥與分子生物學研究所做博士后研究，“那邊實驗室是專門做小鼠胚胎發育研究的，設備很先進，實驗條件很成熟。我在那里工作了兩年時間，這對我的科研生涯也是非常重要，在這段時間，我接觸到分子生物學，并且做一些基因表達的工作，每年會發表5到6篇科研文章。”

2004年，美國康涅狄格州大學再生生物學中心聘請高紹榮擔任助理教授，這個中心的主任室美籍華人生物學家楊向中。楊向中先生在美國赫赫有名，1999年，他成功利用牛耳細胞，成功在美國培育出首只克隆農場動物─克隆牛“愛美”（Amy），被譽為“克隆牛之父”。

楊向中非常看好治療性克隆研究。他說，治療性克隆是指將病人的皮膚細胞或其它體細胞通過克隆途徑轉變成可以分化為任何一種細胞、組織或器官的胚胎干細胞，然后把這種細胞用于器官移植、再生等治療領域。“這個理論，對我影響很大。”高紹榮說：“這是一個遠大的夢想。”

只能在中國完成的實驗

2005年，一個非常偶然的機會，高紹榮知道了“北京生命科學研究所”。“那一年，趙光泉博士來康涅狄格州大學做報告，他也是做干細胞生物學研究的，也是北京生命科學研究所最早一批的研究員，他鼓勵說，國內需要做干細胞研究的科學家，你應該回國干一番事業。”詳細了解北京生命科學研究所之后，高紹榮動心了。

“我有很強烈的中國情結，一旦有機會，我一定會選擇回國，這是毋庸置疑的事情。”于是高紹榮便主動給北京生命科學研究所所長王曉東博士發送簡歷，并表達了自己回國成立實驗室的意愿。在德克薩斯大學西南醫學中心面談之后，王曉東熱情地邀請他回國成立實驗室。

“北京生命科學研究所吸引我最大的原因，就是科研人員擁有絕對的研究自主權，并且我感覺中國有更好地發展空間，后來的事情證明了這一點，我們在國內做的比美國做的還要好。”

2005年9月，“高紹榮實驗室”正式成立。跟他一起回來的，還有妻子和兩個孩子。與一般的海歸求穩的策略不同，高紹榮為什么做這樣的決定？他說：“有第二條路的選擇，你更走不好，只有一條路的時候，你才能走好。”

八年的時間轉瞬即逝，回頭看看，可謂碩果累累：在體細胞重編程分子機制與干細胞研究領域，已經在包括Science， Nature Genetics， Cell Stem Cell， PNAS， Stem Cells等國際知名學術期刊發表論文60余篇，尤其在2009年，高紹榮實驗室與中科院動物研究所周琪實驗室分別獨立報道了iPS（誘導多能干細胞）小鼠的研究成果，從而在世界上首次證明了iPS細胞的真正多能性，被美國TIMES評為2009年世界十大醫學突破之一。基于此成就，高紹榮在2011年獲得了周光召基金會“杰出青年基礎科學獎”。最近他們的研究證明DNA羥甲基化酶Tet1可以有效替代Oct4將體細胞重編程為iPS細胞并進一步闡釋了其分子機制，而所形成的T-iPS細胞可以經四倍體補償產生iPS小鼠并且沒有腫瘤的發生。文章被Cell Stem Cell選為封面文章。

“人為什么會變老呢？隨著年齡的增長，干細胞的能力越來越低，越來越差，最終人就變老了。所以說，干細胞是對于維持個人生活或者是功能來說都是非常重要的。從分化的能力來說，胚胎干細胞分化能力是最好的，而成體干細胞的分化潛力非常有限，胚胎干細胞就不一樣了，既可以分化為心肌細胞，也可以分化成毛發等各種各樣的細胞，所以具有非常好的多潛能性。”

在克隆羊成功的第二年，美國科學家第一次建立了人胚胎干細胞系，并且在體內做了分化，而這意味著用這種細胞可以有可能治療帕金森這樣的疾病。但是這種細胞是不可以直接使用的，因為從胚胎中取出來的細胞，會跟病人存在免疫排斥。而通過核移植或iPS誘導的方法可以得到與病人遺傳信息相同的多能干細胞，從而可以消除細胞移植后免疫排斥的問題。

根治“地中海貧血”

地中海貧血是一種單基因遺傳性疾病。其發病機制是合成血紅蛋白的β-珠蛋白基因發生突變造成的，這種含有異常血紅蛋白的紅細胞變形性降低，壽命縮短，可以提前被人體的肝脾等破壞，導致貧血甚至發育等異常，這種疾病也就是醫學上講的溶血性貧血。有資料顯示，在廣西、廣東、海南等南方省區，地中海貧血基因攜帶者高達20%以上。

“先期我們試圖利用病人的體細胞通過核移植制備病人特異的核移植胚胎干細胞，然后進一步修復基因突變和分化來達到治療‘地中海貧血的目的，但是經過很多次嘗試都沒有取得成功。現在有了iPS細胞，獲得病人特異的誘導多能干細胞變得非常容易。我們用四個轉錄因子，把病人的體細胞重編程為iPS細胞，然后通過基因打靶把基因突變修復。經過體外分化我們可以得到正常的血細胞。所以從長遠來看，我們已經具備了治愈這個疾病的可能。”

針對許多人關注的癌癥， iPS細胞也有其應用的前景。“我們可以把病人的iPS細胞分化為免疫細胞，移植得到的免疫細胞，則可能把癌細胞清除。”

高紹榮說他最大的希望，就是將干細胞技術應用到臨床，這樣科學家的價值才能真正凸顯。

就像大多數科學家一樣，只要不外出開會，高紹榮一周幾乎都待在實驗室里面，每天早晨七點不到他就來到實驗室，晚上八點以后才離開，常年如此。太太孩子不會有意見嗎？“這么多年走過來，孩子也會抱怨，說我陪他們的時間太少了。而我太太對家庭的付出更大，不僅照顧孩子，還有幫我管理實驗室。她犧牲很大，以前是醫生，后來成了全職媽媽。”

2012年，中央電視臺采訪高紹榮，并且做了20多分鐘的專題節目。孩子們看到后很興奮，也很自豪。他們告訴同學：“這就是我的爸爸，他是科學家！”講到這里，高紹榮停頓了片刻，“我們都要背負責任，這也是我們毅然回國的根源所在。”

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高紹榮，1970年3月出生，山東章丘人。現任北京生命科學研究所高級研究員，博士生導師。2002年在美國坦普爾大學菲爾斯癌癥與分子生物學研究所做博士后研究，2004年在美國康涅狄格州大學再生生物學中心助理教授；2005年回國，擔任北京生命科學研究所研究員。主要從事體細胞重編程分子機制與干細胞研究。已經在包括Science， Nature Genetics， Cell Stem Cell， PNAS， Stem Cells等國際知名學術期刊發表論文60余篇；2009年獲第三屆藥明康德生命化學研究獎；2011年獲得周光召基金會“杰出青年基礎科學獎”；2012年入選北京“海聚工程”。