糖尿病腎病中西醫治療進展

曾劍鋒　趙占鋒　劉全紅

【摘要】糖尿病腎病（DV）是全球性的公共健康問題，其患病率和死亡率不容忽視。研究表明腎素一血管緊張素一醛固酮（RAAS）阻滯劑（ACEI/ARBs）能延緩DN的發展，降低DN病人的死亡率，是目前延緩DN病程的主要用藥。除RAAS阻滯劑，一些試驗性治療，天然藥物也被嘗試用于DN的治療，但療效及作用機理尚不十分明確，尚需要通過更多的研究去證實。本文就DN的藥物治療進展進行綜述。

【關鍵詞】糖尿病腎病；藥物治療；RAAS阻滯劑；天然藥物

【中圖分類號】R587.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】1007-8517（2013）10-0038-03

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病的主要慢性并發癥之一，在糖尿病人群中的發生率約為20%～40%。近年隨著糖尿病患者的快速增長，DN的發病率逐年上升，已成為終末期腎病的主要原因之一。Packham等。發現，一旦病人出現顯著的蛋白尿和腎小球濾過率的下降，平均近3年的隨訪期后約20%的病人進入終末期腎病階段，需要進行透析治療。在我國，DN導致終末期腎病發生的比例也逐年上升。

當前，控制血糖、血壓，糾正代謝紊亂及腎素一血管緊張素一醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone sys-tem，RAAS）阻滯劑的使用已經成為糖尿病腎病治療的重要部分。同時，針對炎癥、氧化應激等不同機制而進行藥物干預的臨床研究逐步增多。本文就糖尿病腎病的藥物臨床治療的最新進展予以綜述。

1、RAAS阻滯劑

目前，RAAS阻滯劑應用于DN在減少蛋白尿、延緩腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）的下降、血壓控制和終點事件等方面的l臨床療效研究較為充分。迄今為止，血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting en-zyme inhibitors，ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（Angio-tensin Ⅱ receptor blockers，ARBs）兩類腎素血管緊張素系統阻滯劑均是被證明有效的降蛋白尿和延緩腎病損害的藥物。

1.1 血管緊化素轉換酶抑制劑（ACEI） 目前觀點認為，糖尿病患者從出現微量蛋白尿起，無論有無高血壓均應服用ACEI，該類藥通過血壓依賴性腎小球血液動力學效應、非血壓依賴性腎小球血液動力學效應及非腎小球血液動力學效應而有效地減少尿蛋白及保護腎功能。最新的循證醫學證據強有力地支持ACEI類藥物對糖尿病腎病患者的益處。

1.2 血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（ARBs） 本世紀初一些高水平的臨床試驗研究，均支持ARBs類藥物在防治早期DN上的療效。近年來對相關藥物的研究日趨深入。多項研究。提示，在微量白蛋白期及時應用ARBs干預可以有效延緩病情進展。Hohkamp等研究認為，RAAS阻滯劑阻斷血管緊張素Ⅱ的活性之后可以使腎小球高濾過狀態好轉。Nielsen等人的一項雙盲、隨機的交叉設計臨床試驗結果表明：厄貝沙坦可以降低糖尿病腎病伴微量蛋白尿病人的腎小管損傷標志物一腎臟損傷分子l（Kidney iniu.ry，molecule 1，KIMl）的水平，這提示厄貝沙坦對-腎臟的保護機制并不單一。而Evans M等人研究認為，厄貝沙坦對糖尿病腎病患者的腎小球濾過率改善作用并不能完全用血壓和蛋白尿的降低兩原因完全解釋，其對。腎臟的保護機制有必要進一步研究。

1.3 ACEI和ARBs聯合應用

有研究認為聯合ACEI和ARBs對于微量白蛋白尿的治療效果好于單獨用藥。在一項開放的觀察性研究中，患者接受替米沙坦聯合雷米普利治療后尿蛋白下降幅度更加顯著。研究者還著重指出DM合并大量蛋白尿患者對于聯合治療的敏感性好于微量白蛋白尿的患者。但是，根據ONTARGET研究報告，聯合用藥明顯增加低血壓、暈厥的發生率。并且，聯合用藥與單獨用藥相比也并不進一步改善心血管事件、心肌梗塞和中風這些終點事件的發生率。

1.4 腎素抑制劑 有研究表明在ARBs類藥物的基礎上加用腎素抑制劑阿利吉侖（Aliskiren）能進一步降低蛋白尿，并且阿利吉侖的腎臟保護作用是非血壓依賴性的。

1.5 醛固酮受體拮抗劑 陳輝等使用螺內酯片治療Ⅲ、Ⅳ期糖尿病腎病患者，明顯減少了蛋白尿排泄，從而減慢了糖尿病腎病的進展過程。目前認為醛固酮受體拮抗劑除作用于RAAS外，還可能通過抑制MCP-1趨化因子的過度表達，改善糖尿病腎病患者的炎癥病變，延緩糖尿病腎病的進展。

1.6 選擇性維生素D受體激動劑（帕立骨化醇）

維生素D被認為是RAAS的負性調節因子，目前認為，帕立骨化醇可降低腎素、腎素受體、血管緊張素原和1型血管緊張素受體的表達，從而改善RAAS平衡，發揮腎臟保護作用。D.de Zeeuw等完成的一項多中心、雙盲、安慰劑對照研究，評估了帕立骨化醇能否進一步減少已接受ACEI或ARBs治療的糖尿病腎病患者的蛋白尿。結果顯示，在糖尿病腎病患者中，帕立骨化醇聯合ACEI或ARBs可安全減少蛋白尿。然而，該試驗采用的終點指標不完全可靠。研究者也認為該藥物仍需要更多研究進行長期大規模隨訪，并選擇更可靠的終點事件來觀察其長期安全性。

2、Bardoxolone

三萜類化合物Bardoxolone具有抗氧化及炎癥調節的藥理學效應。美國德州大學的一個小樣本的臨床試驗中。處于中重度病情的糖尿病腎病患者服用該藥物后，血肌酐和尿素氮降低，未觀察到顯著的肝腎毒性。另一個臨床試驗進同樣證實了Bardoxolone對糖尿病腎病患者病情的改善作用，但其副作用也開始引起關注。為進一步評估該藥物的效果及安全性，一項納入1600名成年糖尿病腎病患者的藥物臨床試驗于2011年6月開始，所有患者接受標準治療，治療組同時使用Bardoxolone 20mg/天與安慰劑組進行對照，為期2年。然而，在2012年11月階段性臨床數據匯總后，由于獨立的審核委員會提出的安全性問題，Bardox.olone的III期試驗（BEACON）宣布終止。

3、天然草藥提取物

3.1 水飛薊素 研究表明，水飛薊素具有抗氧化應激、影響炎癥調節因子及抗腎間質纖維化等作用。Fal-1ahzadeh等完成的一項隨機、雙盲的臨床試驗中，60名慢性腎功能不全三期的2型糖尿病腎病患者隨機分為治療組和安慰劑組，兩組病人都已服用ACEI或ARBs 6個月以上，治療組加用水飛薊素，治療周期3個月。試驗結果顯示：治療組較對照組能更顯著的降低尿白蛋白一肌酐比率。盡管是單中心臨床試驗且樣本量較小，但水飛薊素仍顯示出明顯的腎臟保護作用和良好的安全性。

3.2 阿魏酸鈉 阿魏酸鈉是中藥川芎的有效活性物質，通過拮抗內皮素的表達，調節內源性血管活性物質平衡。王宏天等用阿魏酸鈉與ARBs藥物聯合應用治療2型糖尿病腎病Ⅲ期患者，結果與單用ARBs藥物相比，治療組療效更顯著。研究者認為阿魏酸鈉能降低蛋白尿、改善腎功能，并且有可能延緩腎臟纖維化進程的作用。

3.3 銀杏提取物（銀杏總黃酮） 近年來國內多項研究采用ARBs類藥物與銀杏達莫注射液（銀杏總黃酮）聯合治療2型糖尿病腎病，結果顯示聯合使用有較好的療效。白志勛等回顧近10年符合要求的9篇隨機對照臨床研究文獻，使用Meta分析方法評價銀杏達莫聯合ARBs對糖尿病腎病的治療效應，結果表明，銀杏達莫與ARBs聯合用藥治療組在降低尿微量白蛋白排泄率、24h尿蛋白、尿白蛋白、血肌酐等臨床指標療效優于單用ARBs組。研究者同時指出，由于樣本數較少，相關文獻存在一定方法學問題，尚需要嚴格設計的大樣本臨床研究加以證實。

3.4 百令膠囊（天然蟲草菌絲提取物） 婁鵬華等采用百令膠囊聯合纈沙坦治療早期糖尿病腎病，結果顯示兩藥聯合能更顯著的降低尿白蛋白排泄量，改善腎功能。研究者認為蟲草菌絲提取物通過減輕腎小球內壓力，降低腎小球跨壁毛細血管靜水壓，減輕腎小管高濾過等機制起作用。

4、中藥復方研究

國內中藥復方臨床研究較多，積累的臨床記錄豐富。中藥復方主要遵循傳統中醫藥理論辨證施治，方藥、治法多樣。

李青等評價中西醫結合治療糖尿病腎病的療效及其安全性，探討DN中醫辨證用藥規律。中醫辨證論治DN主要使用益氣滋陰、活血化瘀類藥物。根據患者隨訪期間的暴露因素分為中西醫結合組和西醫組。研究結果表明，常規西醫治療聯合中醫辨證論治，能降低患者部分時點的血肌酐水平。隨訪期間未見肝功能、血常規異常及嚴重不良事件，具有良好的安全性。王鎂等訓對2000年～2010年國內發表的中藥復方治療糖尿病腎病的文獻進行的分析結果表明，補虛類中藥與活血化瘀藥之和占所用藥物半數以上，扶正固本，活血化瘀是中醫治療本病的主要方法。

5、討論

就現有臨床證據而言，ACEI和ARBs是DN的有效治療藥物，在此基礎上的聯合用藥可能會有更好的療效。隨著對DN發病機制的研究深入，可以預見更多的治療藥物將被開發應用。對于新藥研究，安全性和臨床療效同樣重要，并且在評估療效時需要對臨床試驗的終點指標有更好的設定。在天然藥物提取物及中藥復方臨床研究方面，目前的問題主要有：首先，現有研究對于藥物種類、藥物劑量以及療程的確定則沒有統一的規范，相當部分的文獻存在方法學問題，并且，由于影響療效的因素非常多，許多臨床報道對觀察對象的排除標準、合并情況沒有合理的說明，因此，得到的陽性結果可靠程度較低。其次，對于天然藥物而言，大多數成分復雜，有效成分及有效劑量尚不完全明確。另外，既往的研究經驗表明，一些小樣本下觀察到的結果并不能在大樣本的臨床試驗中被證實；最后，大部分研究選取的觀察指標多為實驗室指標，但未能設定合適的臨床終點指標，影響了臨床療效的判定。