變應(yīng)性支氣管肺曲霉病診治進(jìn)展

王偉　杜麗娟

【關(guān)鍵詞】變應(yīng)性支氣管肺曲霉病；ABPA；診治進(jìn)展

【中圖分類號】R562.2+4 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1007-8517（2013）10-0045-02

變應(yīng)性支氣管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA，也稱過敏性支氣管肺曲霉病），ABPA是機(jī)體對寄生于支氣管內(nèi)曲霉產(chǎn)生的變態(tài)反應(yīng)性炎癥。該病常在慢性哮喘或囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）患者的基礎(chǔ)上發(fā)生。臨床表現(xiàn)為慢性哮喘，反復(fù)肺浸潤，支氣管擴(kuò)張。本病最早于1952年由英國學(xué)者Hinson等首先在哮喘患者中發(fā)現(xiàn)并命名。文昭明于1985年在國內(nèi)首次報(bào)告3例變應(yīng)性支氣管肺曲霉病過去認(rèn)為ABPA是一種少見病，臨床表現(xiàn)不典型，極易漏診，誤診而錯(cuò)過治療良機(jī)。近年來隨著ABPA流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、血清學(xué)和影像學(xué)診斷方法及治療手段等方面均取得較大的進(jìn)展，ABPA的診斷意識及診斷率有一定提高，但仍存在不足，現(xiàn)將本病最新診治進(jìn)展總結(jié)如下，以供臨床參考借鑒。

1、流行病學(xué)

1.1 流行病學(xué) 依據(jù)回顧性研究報(bào)道，在哮喘患者中AB.PA的發(fā)病率為1%～2%，急性嚴(yán)重哮喘住院患者可能更高，在囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）患者中ABPA的發(fā)病率約為1%～15%。但ABPA確切的發(fā)病率仍不清楚。

1.2 病原學(xué) 曲霉菌在世界各地?zé)o處不在，有大約250種，占窄氣中總孢于的0.1%～22%，但僅有幾種對人類致病，如煙曲霉、黃曲霉、黑曲霉等。在人類曲霉菌引起肺病的類型取決于宿主的特征。

2、臨床表現(xiàn)

ABPA患者的年齡分布較廣，多見于兒童和青年，無性別差異，有家族聚集性發(fā)病的個(gè)案報(bào)道。大部分患者有特應(yīng)質(zhì)，可伴有過敏性鼻炎等變態(tài)反應(yīng)性疾病。常見癥狀有喘息、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、低熱及消瘦等。有31%～69%的患者可咳出褐色或黑色黏液痰栓。在ABPA加重時(shí)常出現(xiàn)難以控制的哮喘癥狀。輕癥和緩解期ABPA患者體格檢查可以正常，重癥和發(fā)作期時(shí)可聽到哮鳴音，15%患者可聽到粗濕羅音，少數(shù)患者可有杵狀指。重癥患者可出現(xiàn)肺實(shí)變、肺不張以及肺動脈高壓、呼吸衰竭等并發(fā)癥的體征。

3、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

3.1.1 血常規(guī)近半數(shù)患者可有外周血嗜酸粒細(xì)胞增多，通常>1.0×10⁹³/L。但在接受激素治療后等情況下可不高。

3.1.2曲霉菌皮試采用煙曲霉抗原，首先進(jìn)行皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)，若陰性再行皮內(nèi)注射方法，后者更敏感。皮試每15rain觀察1次共1h，然后再觀察6～8h。陽性反應(yīng)分為：I型變態(tài)反應(yīng)是在1 min內(nèi)出現(xiàn)水皰與紅斑，10～20min后達(dá)反應(yīng)4高峰，在1～2h內(nèi)消退，是ABPA的特征性表現(xiàn)，代表煙曲霉特異性lgE抗體的5存在；m型變態(tài)反應(yīng)在皮試后5h出現(xiàn)，任何程度的皮膚水腫均為陽性反應(yīng)，很可能代表免疫復(fù)合物過敏反應(yīng)，其確切的意義仍不清楚。

3.1.3 血清總IgE水平 血清總IgE水平大于1000 IU/ml是ABPA的標(biāo)志，血清總IgE正常叮排除ABPA.但已經(jīng)接受糖皮質(zhì)激素治療的患者正常。激素治療后降低35%～50%是緩解的標(biāo)準(zhǔn)。在治療隨訪期間若血清總IgE水平較治療后穩(wěn)定的基線水平增加l倍及以以上提示ABPA復(fù)發(fā)。

3.1.4 煙曲霉特異性血清IgE與IgG抗體 熒光酶免疫測定煙曲霉特異性抗體水平增高是ABPA的標(biāo)志，一般混合靜脈血特異性IgG/IgE增高超過基礎(chǔ)值2倍有助于ABPA的診斷。

3.1.5 煙曲霉血清沉淀素 沉淀IgG抗體是煙曲霉粗提物刺激產(chǎn)生，可通過雙凝膠擴(kuò)散技術(shù)測定。血清沉淀素增高見于69%～90%的ABPA患者，其他肺病如哮喘等也可增高，因此可支持診斷，而非確診ABPA的依據(jù)。

3.1.6 煙曲霉痰培養(yǎng) 由于真菌無處不在，其他肺病培養(yǎng)也可陽性，因此痰培養(yǎng)陽性支持診斷而非確診必備的指標(biāo)。

3.2 輔助檢查

3.2.1 放射學(xué)檢查 ABPA的放射學(xué)表現(xiàn)呈多樣化，HRCT顯示更準(zhǔn)確可靠，它可清晰、準(zhǔn)確地顯示支氣管擴(kuò)張的各種最常見征象。支氣管擴(kuò)張的HRCT形態(tài)主要有柱狀、囊狀和靜脈曲張狀。柱狀擴(kuò)張時(shí)擴(kuò)張的支氣管失去了正常時(shí)由近端向遠(yuǎn)端逐漸變細(xì)的規(guī)律，表現(xiàn)為支氣管管壁增厚，管徑增粗。當(dāng)CT掃描層面平行與柱狀擴(kuò)張的支氣管時(shí)，表現(xiàn)為“軌道征”；當(dāng)CT掃描平面與擴(kuò)張支氣管走行方向相垂直時(shí)，擴(kuò)張的支氣管和伴行的血管共同構(gòu)成特征性的“印戒征”；囊狀支氣管擴(kuò)張的HRCT可表現(xiàn)單個(gè)囊球狀擴(kuò)張或多個(gè)囊狀擴(kuò)張，多個(gè)囊狀擴(kuò)張常呈簇狀、蜂窩狀排列，管壁可增厚，合并感染時(shí)可見氣液平面；靜脈曲張型支氣管擴(kuò)張表現(xiàn)為支氣管腔粗細(xì)不均，狹窄與擴(kuò)張交替出現(xiàn)，呈串珠狀排列，形似曲張的靜脈。

3.2.2 病理組織學(xué)檢查 ABPA的病理特征：可見支氣管黏液嵌塞，管腔及管壁嗜酸粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤，可見較多的夏科.雷登晶體及以支氣管為中心的壞死性肉芽腫等，最常見的表現(xiàn)為中心性支氣管擴(kuò)張和管壁破壞。在早期階段病理可見支氣管壁單核細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞的浸潤，隨著疾病的進(jìn)展病理可見黏液嵌塞和嗜酸粒細(xì)胞肺炎，隨后可見到閉塞性細(xì)支氣管炎、肉芽腫性支氣管炎和肺間質(zhì)纖維化等病理改變。

3.2.3 肺功能檢查 表現(xiàn)為一定程度上可逆的阻塞性通氣功能障礙。慢性ABPA患者晚期出現(xiàn)肺纖維化時(shí)可表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙、彌散障礙和固定的氣流受限。

3.2.4 肺活檢 在臨床、血清學(xué)和胸部影像學(xué)檢查均不能作出ABPA的診斷時(shí)，進(jìn)行肺活檢病理檢查是必要的。

4、診斷及鑒別診斷

4.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 2008年美國感染學(xué)會制定的曲霉病診治指南中ABPA的診斷有7條主要標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)作性支氣管哮喘；②外周血嗜酸粒細(xì)胞增多；③曲霉抗原皮內(nèi)試驗(yàn)呈速發(fā)陽性反應(yīng)；④血清曲霉變應(yīng)原沉淀抗體陽性；⑤血清總IgE水平升高；⑥肺部浸潤影（游走性或固定滲出）；⑦中心型支氣管擴(kuò)張。次要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①多次痰涂片或曲霉培養(yǎng)陽性；②咳褐色痰栓；③血清曲霉特異性IgE抗體增高；④曲霉變應(yīng)原遲發(fā)性皮膚反應(yīng)陽性。

4.2 鑒別診斷

4.2.1 變應(yīng)性肉芽腫性血管炎 本病是一種以哮喘、變應(yīng)性鼻炎、嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身性血管炎為特征的疾病。臨床表現(xiàn)：呼吸系統(tǒng)主要表現(xiàn)：70%以上患者有變應(yīng)性鼻炎、鼻息肉、副鼻竇炎和哮喘等，肺外表現(xiàn)即系統(tǒng)性血管炎累及全身各臟器，其中以神經(jīng)、肌肉及皮膚受損為最常見，診斷標(biāo)準(zhǔn)：①哮喘；②外周血EOS增多，白細(xì)胞分類>0.1；③除哮喘和藥物過敏反應(yīng)外的過敏史。

4.2.2 肺嗜酸粒細(xì)胞浸潤癥 由變應(yīng)性疾病、寄生蟲感染、腫瘤或藥物等引起大量EOS集聚到肺，造成肺組織EOS的廣泛浸潤，也稱為肺EOS增多綜合征。臨床癥狀有咳嗽、胸悶、氣促和哮喘樣發(fā)作。胸部影像學(xué)表現(xiàn)為肺部片狀或云霧狀浸潤陰影，并以一過性、游走性陰影為多見。

4.2.3 外源性變應(yīng)性肺泡炎 又稱變應(yīng)性肺炎，是一組免疫介導(dǎo)的肺疾病。易感者反復(fù)吸入致敏物質(zhì)引起肺組織的過敏反應(yīng)，形成肉芽腫病變，可發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化。診斷EAA的重要依據(jù)是患者的職業(yè)史、家庭史以及環(huán)境中變應(yīng)原接觸史。支氣管肺泡灌洗液中以CD8+為主的淋巴細(xì)胞顯著增多是本病的特征性改變。肺活檢顯示肺間質(zhì)彌漫性淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，可見非壞死性肉芽腫形成。同時(shí)結(jié)合影像學(xué)改變、肺功能及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查可明確診斷。

5、臨床分期

ABPA臨床可分為Ⅴ期。Ⅰ期（急性期）：患者通常有發(fā)作性癥狀。如喘息、發(fā)熱、體重減輕等。影像學(xué)可出現(xiàn)肺部浸潤影或表現(xiàn)正常。血清總IgE常>1000IU/ml，煙曲霉特異性IgG/IgE或者沉淀抗體升高；II期（緩解期）：通常無癥狀，影像學(xué)正常或者肺部浸潤影顯著吸收；Ⅲ期（復(fù)發(fā)加重期）：大約有25%～50%的患者可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，可表現(xiàn)為急性發(fā)作的癥狀，暫時(shí)或固定的肺部浸潤影，血清IgE水平升高到基線值的2倍以上；Ⅳ期（激素依賴期）：除常有的癥狀及肺部浸潤影外，患者必須依靠口服糖皮質(zhì)激素控制哮喘癥狀或ABPA的活動性；Ⅴ期（終末期）：纖維化期。

6、治療

ABPA治療的主要目的是保護(hù)氣道和肺組織的正常結(jié)構(gòu)及功能，包括控制急性癥狀、抑制機(jī)體對曲霉抗原的變態(tài)反應(yīng)、在煙曲霉定植于氣道內(nèi)前將其清除。急性期應(yīng)用潑尼松40～60mg/d，癥狀與影像學(xué)表現(xiàn)改善后，減量至0.5mg/kg，隔日1次，維持個(gè)月，并在3個(gè)月內(nèi)逐漸減量（每2周減5 mg）至終止用藥。對傳統(tǒng)治療反應(yīng)差的患者可短期內(nèi)靜脈使用甲潑尼龍。為減少口服激素的全身不良反應(yīng)，并達(dá)到同等療效，許多學(xué)者嘗試吸人中到大劑量的激素。ABPA的發(fā)生與氣道內(nèi)真菌持續(xù)存在，雖無真菌播散的病例報(bào)道，但激素治療的同時(shí)加用抗真菌藥物可清除支氣管內(nèi)真菌，減輕炎癥反應(yīng)，降低激素的用量及改善肺功能。目前推薦口服伊曲康唑200mg，2次/d，持續(xù)使用16周。伏立康唑和帕沙康唑可作為二線的抗真菌藥物。有學(xué)者使用單劑量IgE抗體成功治愈l例囊性纖維化合并AB-PA的患者，為ABPA的治療提供了新的方法。

7、結(jié)論

綜上所述，ABPA是一種少見病，臨床表現(xiàn)不典型，極易漏診，常被誤診為哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、過敏性肺炎及細(xì)菌性肺炎等。臨床上應(yīng)當(dāng)仔細(xì)鑒別，ABPA患者如果能早期診斷和治療常常預(yù)后較好；加重期使用糖皮質(zhì)激素和抗真菌藥物治療通常可以使ABPA病情得到控制。今后臨床工作中積極的篩查、早期診斷和早期治療可以防止ABPA患者支氣管擴(kuò)張的發(fā)生和進(jìn)展，從而延緩終末期肺病的發(fā)生。