胃漂浮制劑技術在治療消化性潰瘍藥物中的應用進展

摘要：胃漂浮制劑以其長時間漂浮、緩慢釋藥的特點成為備受關注的新劑型，本文綜述了近年來消化性潰瘍治療藥物領域采用胃漂浮制劑技術的應用進展。

關鍵詞：胃漂浮 消化性潰瘍 幽門螺桿菌

胃漂浮制劑是根據流體動力學平衡體系設計，使制劑在胃中的密度小于胃內容物密度，從而能長時間漂浮于胃液之上。胃漂浮制劑可延長藥物在胃腸道的停留時間，從而延長藥物在胃腸道中總的釋放時間，增加藥物在胃和十二指腸的吸收，或增強藥物在胃局部的治療作用，提高生物利用度，降低毒副作用。

理想的胃漂浮制劑具有如下特征：①與胃液接觸后表面迅速發生水化并形成凝膠層屏障，繼而膨脹但依然保持片劑原有形狀；②膨脹后制劑的密度小于胃液的密度；③藥物可以緩慢的釋放，制劑在胃中能夠維持較長的停留時間，一般為5-6個小時。

消化性潰瘍包括胃潰瘍和十二指腸潰瘍，是具有反復發作傾向的消化系統疾病。幽門螺桿菌（HP）感染是引起消化性潰瘍的重要因素，根除HP是主要的治療措施。質子泵抑制劑、抗生素等藥物是目前治療消化性潰瘍的主要藥物，但由于藥物在胃中停留的時間太短，黏膜層不能達到殺菌的有效濃度，導致治療效果大打折扣[1]。因此采用新型制劑技術，延長抗消化性潰瘍藥物在胃內的停留時間，對消化性潰瘍的治療具有重大意義。

1 常用輔料

1.1 骨架材料 骨架材料是保持制劑長時間漂浮的重要因素，骨架材料遇水后會迅速在制劑表面形成一層膠體屏障，既可保持制劑的漂浮，又可阻止水分向內滲透，從而控制藥物的溶解和擴散[2]。常用的骨架材料包括羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羥丙基纖維素（HPC）、乙基纖維素（EC）、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）、甲基纖維素（MC）等。

1.2 其他材料 為了提高制劑的漂浮性能可在處方中加入碳酸氫鈉、碳酸鈣、碳酸鎂等起泡劑或加入高級醇、油類、蠟質等輕質水水性材料。此外還可加入乳糖、甘露醇等水溶性輔料或疏水性輔料以調節藥物的釋放速度。

2 胃漂浮技術在消化性潰瘍治療藥物的應用

2.1 克拉霉素胃漂浮制劑 邊佳明等[3]將海藻酸鈉和液體石蠟乳化后經鈣離子交聯后制備克拉霉素的胃漂浮小丸，結果表明當液體石蠟和2%海藻酸鈉水溶液比例為2：10，乙基纖維素增重達到10%時，小丸在pH為1的鹽酸溶液中漂浮超過12個小時，持續釋放時間達5個小時。鄭建華等[4]將溶有克拉霉素和乙基纖維素的二氯甲烷溶液滴入PVA 的水溶液中，經連續攪拌后過濾，將形成的微球與1.5%海藻酸鈉溶液混合均勻，利用微膠囊制備儀，將該混懸液滴入CaCl2溶液中進行凝膠化反應，繼續鈣化15min，洗滌后真空干燥，制備成克拉霉素的胃漂浮小丸。其體外釋放實驗表明，小丸具有較好的漂浮性能，藥物的釋放時間超過6個小時。

2.2 阿莫西林胃漂浮制劑 劉衛衛[5-6]等以羥丙甲基纖維素和卡波姆等輔料制備阿莫西林的胃漂浮片，以正交設計對處方進行優化，體外實驗表明所制備的胃漂浮片起漂時間小于2分鐘，胃內漂浮時間超過6個小時，且加速穩定性結果表明貯存6個月后漂浮時間和釋藥速率無明顯變化；體內γ- 閃爍掃描結果表明，自制的阿莫西林胃滯留片在胃中的滯留時間比市售膠囊顯著延長，達到了緩釋、長效的目的。

2.3 替硝唑的胃漂浮制劑 張瑜等[7]采用離子膠凝法制備替硝唑胃漂浮小丸，其中海藻酸鈉：十六醇：替硝唑質量比為1∶4∶3，將替硝唑與十六醇加熱熔融混勻后冷卻固化，粉碎加至海藻酸鈉溶液中制得混懸液，滴加至含氯化鈣的凝膠液中形成小丸，小丸體外可緩慢釋藥達10個小時以上。李學桐[8]采用Box-Behnken設計試驗，考察羥丙基甲基纖維素（HPMC）、卡波姆及海藻酸鈉三者在處方中的用量對替硝唑胃漂浮片漂浮性能和釋藥性能的影響，優化后處方為HPMC30%、卡波姆14%、海藻酸鈉18%，體外實驗表明制得的胃漂浮片具有良好的漂浮性和緩釋效果。

2.4 慶大霉素胃漂浮制劑 徐琛等[9]對復方硫酸慶大霉素胃內滯留型緩釋片的制備進行了研究。將硫酸慶大霉素、葡萄糖酸鋅混合后加入粘合劑，按濕法制粒壓片法制備胃漂浮片。體內γ- 閃爍掃描結果表明，復方硫酸慶大霉素緩釋片在胃內滯留時間長達4-6個小時，明顯長于普通片的1-2個小時。

2.5 法莫替丁胃漂浮制劑 郝吉福[10]等以羥丙甲基纖維素、卡波姆和海藻酸鈉為輔料，采用濕法制粒壓片法制備莫替丁胃漂浮片，結果表明制備的胃漂浮片在人工胃液中能持續漂浮16個小時以上，藥物釋放時間也超過8個小時，說明達到了胃內滯留、緩慢釋放的效果。于鵬宇[11]等以碳酸氫鈉、羥丙甲基纖維素為產氣層材料，丙烯酸樹脂為阻滯層材料，在法莫替丁微丸的外部依次包衣，制備法莫替丁的產氣型胃漂浮微丸。結果表明，制得的微丸可以在5分鐘內起漂，持續漂浮達8小時以上，藥物5小時釋放率達到93.5%。

2.6 雷尼替丁胃漂浮制劑 任新榮等[12]以羥丙甲基纖維素為骨架材料，硬脂酸和交聯聚維酮為助漂劑，采用濕法制粒壓片法制備枸櫞酸鉍雷尼替丁胃漂浮緩釋片。體外釋放度實驗表明，制得的胃漂浮緩釋片10分鐘內起漂，續漂時間在20小時以上，體外釋放均勻緩慢達到了緩釋的效果。

2.7 泮托拉唑的胃漂浮制劑 楊劼等[13]托拉唑鈉、枸櫞酸鉍鉀、替硝唑為復方藥物，使用交聯聚維酮、微晶纖維素和卡波姆作為輔料，采用粉末直接壓片法制備成胃漂浮片。體外釋放度實驗表明，制得的胃漂浮片在人工胃液中持續漂浮8個小時以上，藥物8小時累積釋放度達到80%以上。

3 結語

消化性潰瘍治療藥物已有多年的臨床應用研究，隨著制劑技術的發展，越來越多的消化性潰瘍治療藥物被開發成胃漂浮制劑，但這些報道僅停留在實驗室開發階段，上市的產品較少。為了加快胃漂浮制劑的開發及應用，制劑工作者更應關注胃漂浮制劑的產業化工作，使其成為真正的上市產品，讓消化性潰瘍患者享用。

參考文獻：

[1]Graham DY，Borsch GM.The who's and when's of the-

rapy for Helicobacter pylori[J].Am J Gastroenterol，1990，85（2）：1552-1555.

[2]曲莉，王智民，仝燕.胃滯留漂浮型緩控釋制劑的研究概況[J].中國實驗方劑學雜志，2006，12（7）：66-70.

[3]邊佳明，曾明，許景峰.克拉霉素胃漂浮小丸的制備及其體外釋藥研究[J].解放軍藥學學報，2006，22（6）：405-407.

[4]鄭建華，包德才，劉朝武.克拉霉素胃漂浮小丸的制備[J].化工學報，2006，57（2）：363-366.

[5]劉衛衛，蔣雪濤.阿莫西林胃滯留片的制備及釋藥特性[J].中國醫院藥學雜志，2001，21（9）：526-528.

[6]劉衛衛，張純，譚真.阿莫西林胃滯留片人體內γ-閃爍掃描示蹤研究[J].南京軍醫學院學報，2001，23（1）：39-40.

[7]張瑜，付勝楠，施展.替硝唑胃漂浮小丸的制備及體外釋藥[J].河南大學學報（醫學版），2010，29（4）：237-241.

[8]李學桐.應用Box-Behnken效應面法優化替硝唑胃漂浮片處方[J].中國藥房，2012，23（13）：1197-1200.

[9]徐琛，屠錫德.復方硫酸慶大霉素胃內滯留漂浮型緩釋片的研究[J].中國藥科大學學報，1999，30（5）：335-339.

[10]郝吉福，房信勝，李菲，等.Box-behnken效應面法優化法莫替丁胃漂浮片處方[J].中國醫院藥學雜志，2001，31（13）：1096-1099.

[11]于鵬宇，王爍，金杰等.一種產氣型胃漂浮微丸的制備及其漂浮性和體外釋放度的考察[J].沈陽藥科大學學報，2009，26（12）：931-

937.

[12]任新榮，王志國，葉冠豪等.枸櫞酸鉍雷尼替丁胃漂浮緩釋片的研究[J].廣東藥學院學報，2011，27（1）：10-13.

[13]楊劼，劉珠.復方泮托拉唑鈉胃內漂浮片的研制[J].河北醫藥，2007，29（4）：393-394.

基金項目：河北省科學技術研究與發展計劃（No.11217183）。