恩替卡韋和阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎近期療效比較

李 東，馬德強，柯昌征，張銀華

我國屬于慢性乙型肝炎(CHB)的高流行區，HBV感染是我國嚴重的公共衛生問題之一。目前，抗病毒治療已成為部分CHB的公認的首選治療方案，其能有效抑制病毒復制，延緩病情發展。恩替卡韋(ETV)和阿德福韋酯(ADV)是目前臨床廣泛應用的2種治療乙型肝炎的核苷類一線藥物，有效地改善了患者的生存和預后。本文同期觀察比較兩種不同抗病毒藥物對 HBeAg陽性CHB患者的療效和安全性，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選取2010年1月至2011年12月在我院住院接受抗病毒治療的 HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者90例，男67例，女23例，年齡32～66歲。全部患者均符合2005年制定的《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標準［1］。就診前24周內未接受過任何抗肝炎病毒藥物治療，排除其他病毒性肝炎、慢性肝病、甲狀腺等代謝性疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、有酗酒史者及存在心、腎功能不全疾病。兩組ALT、HBV-DNA水平等基線資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

表1 兩組患者一般資料比較(±s)

HBV-DNA觀察組組別 例數 男/女 年齡(歲)ALT(U/L)46 36/10 36.9±6.9 138.6±86.3 7.6±1.6對照組44 31/13 36.6±8.6 129.6±83.9 7.8±1.5

1.2 治療 觀察組(ETV組)口服ETV(中美上海施貴寶制藥有限公司生產)0.5 mg，每晚10時空腹服，連用48周;對照組(ADV組)口服ADV(天津藥物研究院藥業有限責任公司生產)10 mg/d，1次/d，連用48周。在治療過程中未再使用其他抗HBV藥、免疫調節劑。治療期間未服用其他降酶藥物。治療期間監測病毒學突變者，及時調整抗病毒治療方案。

1.3 觀察指標 于治療前和治療24、48周時，分別檢測患者肝腎功能、血清HBV-DNA水平、HBV血清學標志物及藥物不良反應。治療前依據HBV-DNA定量分組，比較兩組高度應答率。

1.4 各指標檢測 HBV血清標志檢測采用ELISA法;HBV-DNA定量采用Roche實時熒光定量PCR儀，試劑由廣州達安基因有限公司提供。最低檢測限103拷貝/mL，低于此檢測值可視為陰轉。肝腎功能指標采用日立全自動生物化學分析儀，ALT＜40 U/L為正常。

1.5 療效標準 HBV-DNA應答按中國路線圖［2］的標準分為高、中、低度應答三級:高度應答指治療后HBV-DNA＜103拷貝/mL，中度應答指治療后HBV-DNA(103～104)拷貝/mL，低度應答指治療后HBV-DNA＞104拷貝/mL。HBeAg陰轉:指治療后HBeAg定性為陰性和/或定量＜0.03 NCU/mL;ALT復常:指治療后ALT＜40 U/L。

1.6 統計學處理 采用SPSS 13.0統計軟件處理數據。計量資料用±s表示，數據比較采用獨立樣本t檢驗;計數資料分析用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前患者基本情況比較 兩組患者年齡、性別、血清 HBV-DNA、ALT比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。見表1。

2.2 兩組患者抗病毒療效比較 治療24、48周時，觀察組HBeAg陰轉率稍高于對照組，差異無統計學意義(P＞0.05);治療24、48周時觀察組HBV-DNA陰轉率高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.01);治療48周時兩組ALT復常率比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者抗病毒療效比較(例)

2.3 兩組患者高度應答率比較 治療前依據HBV-DNA定量分組，比較兩組高度應答率。治療48周時，兩組HBV-DNA高度應答率觀察組高于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

2.4 不良反應 兩組患者均有疲乏、惡心等非特異性癥狀，患者均能耐受，兩組不良反應比較差異無統計學意義(P＜0.05)。

表3 兩組患者高度應答率比較(例，%)

3 討論

干擾素和核苷酸類似物是目前國內外公認有效的抗乙肝病毒藥物，前者注射給藥，臨床依從性差，不良反應較明顯。核苷酸類似物抗病毒藥物治療方便有效，是現階段的常規選擇。當前國內上市及應用的抗乙肝病毒藥物主要有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定等。拉米夫定是第一代口服抗病毒藥物，臨床應用廣泛，HBeAg血清學轉換率隨治療時間延長而提高［3］。有研究表明，治療1、2、3、4、5 年時，HBeAg 血清學轉換率分別為 16%、17%、23%、28%、35%［4］。但是隨著藥物治療時間延長，其耐藥性較高，病毒耐藥突變的發生率增高，第 1、2、3、4年分別為 14%、38%、49%、66%［5］。目前已不足以用于一線抗病毒治療［6］。ADV是第二代治療慢性乙肝的口服抗病毒藥物，病毒抑制效果不及拉米夫定，但耐藥性較拉米夫定少見［7-9］。ETV和 ADV均在2009年被美國肝病學會《慢性乙型肝炎實踐指南》推薦為慢性乙肝治療的一線用藥［10］。ETV是美國百時美施貴寶公司在20世紀90年代研制開發的新一代抗HBV藥物，為鳥嘌呤核苷類似物，在體內通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，競爭性抑制乙肝病毒多聚酶的活性［11］。Ⅲ期臨床試驗研究證實，ETV在病毒學、組織學和生化學改善方面優于LVD［12］。而且ETV具有高耐藥基因屏障的特性，初治患者耐藥率極低［13］。一項隨機雙盲對照臨床試驗表明，恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙肝患者，48周時HBV-DNA下降至300拷貝/mL以下占67%、ALT復常占68%，優于拉米夫定治療者;但兩組HBeAg血清轉換率相似(21%和18%)。治療HBeAg陰性患者，恩替卡韋治療48周時HBV-DNA下降至300拷貝/mL以下占90%、ALT復常率為 78%［14］。

本文研究顯示，治療24、48周時，觀察組(ETV組)HBeAg陰轉率、HBeAg血清學轉換率均高于對照組(ADV組);治療48周時，ETV組 ALT復常率、HBV-DNA高度應答率高于ADV組。ETV組中HBV-DNA定量106～108及＞108組中HBVDNA高度應答率明顯高于ADV組。提示ETV更適用于HBV-DNA高載量尤其是HBV-DNA≥107拷貝/mL者，病毒復制活躍、ALT持續升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的CHB的治療［15］。恩替卡韋常見的不良反應:疲勞、頭暈、惡心，腹部不適、腹痛、失眠和皮疹等。這些不良反應多為輕、中度。本研究中未見明顯的不良反應。綜上所述，恩替卡韋可作為慢性乙型肝炎一線抗病毒治療藥物，且安全有效。

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