局部灌注化療顯著抑制pTNM IIIB期結直腸癌腫瘤病灶的生長

施東華 王小林，2 許劍民 程潔敏 龔高全 陳 頤 劉凌曉，2 李國平 李長煜

（1復旦大學附屬中山醫院放射科 上海 200032；2上海市影像醫學研究所 上海 200032；3復旦大學附屬中山醫院普外科 上海 200032）

近30年，結直腸癌的發病率和死亡率穩居男女性所有腫瘤發病率和死亡率的第3位，僅次于前列腺癌（乳腺癌）和支氣管肺癌；對個體而言，隨著年齡的增加，發生結直腸癌的風險也隨之增加[1］。由于人們生活水平的提高，我國的結直腸癌死亡病例數也呈明顯上升趨勢[2］。得益于檢查手段、治療方案的改進和新型治療藥物的開發應用，結直腸癌患者的總體生存率（overall survival，OS）、無進展生存期（progress free survival，PFS）、治療總有效率（overall response rate，ORR）和患者生存質量均得到顯著改善[3－7］，但這些研究大多局限于全身化療、新輔助化療以及分子靶向治療。作為姑息性腫瘤治療手段，腫瘤局部灌注化療（包括化療栓塞）的臨床價值越來越受到國際醫療界的認可，它能夠推遲Ⅲ期腸癌肝轉移的發生、增加患者 OS及 PFS[8－9］。

為探討經導管動脈內灌注化療（trans－catheter arterial infusion chemotherapy，TAI）在結直腸癌術前腫瘤降期治療中的價值，我們隨機入組cTNMⅢ期結直腸癌患者各60例（A組患者單純手術治療，B組患者術前1周接受TAI治療），剔除術后病理分期非pTNM IIIB期患者后，以每組各20例患者作為研究對象，觀察TAI對腸癌病灶生長的影響，闡明術前TAI化療的臨床應用價值。

資料和方法

一般資料 本研究經復旦大學附屬中山醫院生物醫學研究倫理委員會討論通過，獲得批準（編號：2011－150）。所有入組病例均獲患者本人或其家屬知情同意，嚴格保護其隱私權，并確保所有數據資料僅用于本研究。

2010年11月至2011年7月中山醫院內外科和介入科門診疑似結直腸癌患者行腹、盆腔MRI檢查，對影像學分期[10］為TNM Ⅲ期的患者隨機分兩組，A組為直接手術切除組，B組為術前1周TAI化療聯合手術切除組。入組標準為：（1）按照結直腸癌TNM分期系統（AJCC／UICC 2010年第7版）TNM分期Ⅲ期患者；（2）既往無其他系統器官腫瘤疾病史，首診病人未接受任何其他形式的抗腫瘤治療；（3）Karnofsky評分≥70分；（4）肝功能 Childpugh評分A級；（5）年齡18歲～77歲。排除標準為：（1）肝功能 Child－pugh評分 B級以下；（2）血肌酐≥3mg／dL；（3）重度高血壓、心臟病及其他系統器官長期慢性疾病史；（4）空腹血糖≥10mmol／L的糖尿病患者；（5）WBC＜3×109／L；（6）嚴重出血傾向；（7）碘過敏；（8）合并精神疾病或嚴重神經官能癥患者；（9）不能表達主觀不適癥狀者；（10）非pTNM IIIB期患者。A、B兩組各60例患者，以術后病理分期為pTNM IIIB期患者作為研究對象，A組20例，其中男性7例，女性13例，男女比例1∶1.86，年齡41歲～77歲，平均（60.9±11.1）歲；B組20例，其中男性12例，女性8例，男女比例1.5∶1，年齡16歲～72歲，平均（56.6±11.6）歲。由有經驗的影像科醫生測量瘤體MRI二維直徑，并由病理科醫生測量大體病理標本的實際瘤體二維直徑；患者體力狀態評估采用Karnofsky評分。所有患者根據統一設計的資料登記表格采集相關信息，入組患者的臨床病理特征見表1，兩組資料臨床病理特征比較采用Fisher精確χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

灌注化療藥物 替加氟（君瑞清，批號Z21021356）1g以0.9%氯化鈉注射液稀釋至200 ml；奧沙利鉑（樂沙定，批號 H20070098）100mg以5%葡萄糖注射液稀釋至200mL；絲裂霉素（注射用絲裂霉素，批號H33020786）10mg以0.9%氯化鈉注射液稀釋至100mL；在DSA（digital subtraction angiography）引導下用4Fr RH導管插管至肝固有動脈及腸系膜動脈入口1～2cm，以優維顯300（優維顯300，批號H10970164）5mL／s行血管造影證實導管位置及見腸道腫瘤血管染色后（圖1～3），分別于肝動脈和腸系膜動脈注入君瑞清0.5g、樂沙定50mg及絲裂霉素5mg。

統計學方法 建立術前MRI評估腫瘤影像學直徑和腫瘤實際直徑數據庫，建立TAI組不良反應評估指標數據庫，成組樣本采用SPSS 17.0統計軟件行Wilcoxon秩和檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

不良反應評估 根據NCI不良反應分級CTCAE v3.0，我們主要評估TAI后第5天，經內科支持治療后患者的血液系統、心臟毒性、胃腸道功能、肝膽功能、神經毒性、腎功能、局部血管損傷等系統器官的功能以及患者的體力狀態。

表1 入組病例的臨床病理特征（括號內為平均年齡）Tab1 Clinicopathologic features of all enrolled cases（n）

圖1 結腸肝曲癌Fig1 Hepatic flexure colon neoplasm

圖2 乙狀結腸癌Fig2 Sigmoid colon neoplasm

圖3 直腸癌Fig3 Rectal neoplasm

結 果

兩組患者術前MRI評估腫瘤直徑 A、B組患者入組時，MRI評估其瘤體影像學直徑分別為長徑（4.26 ± 1.17）cmvs.（4.29 ± 1.01）cm（P＝0.994）；短徑（3.31±0.78）cmvs.（3.14±0.64）cm（P＝0.457）。經成組樣本 Wilcoxon秩和檢驗，入組時兩組患者腫瘤平均直徑差異在影像學上無統計學意義（圖4）。

圖4 TAI化療前A、B兩組病例腫瘤直徑的MRI評估Fig4 MRI evaluation of mean tumor size of the two groups before TAI

術后大體病理腫瘤平均直徑 測量切除術后A、B兩組腫瘤病灶的實際平均直徑分別為長徑（4.835±1.368）cmvs.（3.485±1.294）cm（P＝0.003）；短徑 （3.75±0.814）cmvs.（2.6±0.994）cm（P＜0.001）。經成組樣本 Wilcoxon秩和檢驗，術前灌注化療（B）組的腫瘤平均直徑明顯小于直接手術（A）組（圖5）。

圖5 術后大體病理測量A、B兩組病例的腫瘤直徑Fig5 Actual mean tumor size of these two groups after resection

TAI化療不良反應 所有接受TAI化療的患者，經內科支持治療后第5天Karnofsky評分≥90分，患者生存質量并未受到明顯影響。在TAI組60例患者中，未見血液系統、心臟毒性、肝腎功能及局部血管損傷的發生。53例患者TAI后24h內出現不同程度的嘔吐，予以對癥治療后48～72h內嘔吐反應緩解至消失；5名患者出現便秘，予以對癥治療后便秘癥狀好轉；3名患者出現腹瀉癥狀，予以對癥支持治療后腹瀉癥狀好轉，未發生消化系統其他嚴重不良反應；外周神經系統的毒性反應主要表現為19例患者出現不同程度的一側或雙側肢體麻木感，但患肢肌力IV級以上，予以神經營養、水化、鎮靜治療后12h內肢體麻木感消失，未發生其他嚴重不良反應。所有患者在TAI后經約1周的對癥支持治療均能順利接受外科手術，手術如期進行。A、B兩組病人在外科術前常規復查的血常規、血生化指標及體力狀態Karnofsky評分和平均住院天數無顯著性統計學意義，且均在正常值范圍（表2）。

表2 所有入組患者術前血生化指標、平均住院天數及體力狀態評估Tab2 Assessment of serum biochemicals，mean hospital stay and performance status for all observed patients exactly before operation

討 論

目前，對于TNM II期和Ⅲ期結直腸癌的治療，仍然以全身輔助化療聯合手術切除為主，3年無瘤生存率為61%～71%[11］。然而，對于有肝轉移的腸癌患者，局部灌注化療和全身化療的前瞻性隨機對照研究顯示，局部灌注化療的總有效率（62%～82%）要高于全身化療的總有效率（9%～21%）[12－19］，雖然這些臨床研究存在樣本量小、不合理的交叉設計、入組病例患有其他系統器官疾病，存在遠處轉移及局部灌注化療過程中由于患者因素而使治療存在困難等局限性，但也有若干質量較好的臨床試驗能夠說明術前局部灌注化療在結直腸癌治療中的價值[8－9］。肝臟是Ⅲ期結直腸癌患者術后最常見的轉移部位[20］，根據腫瘤倍增時間，術中未見肝轉移而術后隨訪發現肝轉移灶的患者，其肝內的微轉移灶可能在術前2年就已存在[21］。然而術前超聲檢查對于最大徑小于5 mm的腫瘤很難檢出，因此術前TAI能夠達到殺傷或殺死肝內潛在轉移的腸癌細胞的目的，從而降低肝轉移發生率及推遲肝轉移的發生，提高患者的OS和3年無瘤生存率[8，22］。目前NCCN推薦對于腸癌淋巴結陽性而無肝轉移證據者，應行輔助化療后外科手術，而肝動脈灌注化療既具有高發轉移部位肝轉移灶的預防和治療作用，化療藥物到達全身后又具有全身輔助化療的作用。Vogl等[9］對463例全身化療無效的腸癌肝轉移患者利用絲裂霉素、碘油等進行肝動脈栓塞化療，總有效率為62.9%。也有研究認為，經肝動脈灌注5－Fu[8，12，18］和奧沙利鉑[8］對于腸癌肝轉移的總有效率要高于全身化療，能推遲肝轉移的發生。上述研究在一定程度上體現了局部動脈灌注化療優于全身化療，目前尚未見嚴格設計的術前TAI與新輔助化療在Ⅲ期腸癌患者治療中的前瞻性隨機對照研究結果。

術前TAI化療治療腸癌的機制包括誘導腸癌細胞凋亡、抑制腸癌細胞增殖、促進腫瘤組織壞死及抑制新生腫瘤血管的形成。局部動脈內灌注化療后的4天內，鏡下觀察腫瘤組織壞死不明顯；而超過10天后，壞死的腫瘤組織表面可見新生的腫瘤血管和腫瘤組織[8］。鑒于此，我們選擇TAI后1周進行外科切除手術，為改善預后，提高患者的無瘤生存率，術后1月開始全身化療方案。

在我們的研究中，術前經結直腸癌供血動脈行局部灌注化療能夠明顯抑制腫瘤病灶的生長，這也可能是局部灌注化療能夠提高腸癌無瘤生存率和治療總有效率、推遲肝轉移的發生、提高腫瘤病灶切除率的一個重要因素。對應于局部灌注化療，單純新輔助化療是否也能顯著抑制pTNM IIIB期的患者腫瘤病灶的生長，目前尚未見報道。目前所見的局部灌注化療和全身化療的隨機對照研究大多為存在肝轉移的病例。

我們認為，結直腸癌外科手術前行腫瘤供血TAI化療能夠明確抑制腫瘤病灶的生長，有利于結直腸癌術前的腫瘤降期，理論上能夠增加外科手術切除率。同時我們期待臨床大規模的Ⅲ期結直腸癌術前全身化療和TAI化療療效比較的前瞻性隨機對照研究，為優化腸癌治療方案提供循證醫學依據。

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