復治涂陽肺結核患者化療后2個月末痰涂片陰轉與未陰轉情況分析

梁冰 何慶秋 黃瑞霞 伍紅 歐陽彩虹 何麗燕 彭鳳玲 林茵

自新中國成立以來，結核病控制的成績有目共睹，結核病死亡率由1985年的35/10萬降至2007年的15/10萬[1]。盡管如此，我國仍是肺結核疫情居高不下的高負擔國家[2]。2007—2008年全國結核病耐藥基線調查顯示，初治涂陽肺結核患者總耐藥率為35.2%，復治涂陽肺結核患者總耐藥率為55.17%，耐藥形勢非常嚴峻[3]。復治涂陽肺結核患者不僅是重要的傳染源，而且具有潛在的耐藥風險。所以，在復治涂陽結核病患者的化療中，強化期治療后2個月末痰菌是否陰轉，對選擇繼續療程方案和判斷預后具有一定的影響。筆者通過對廣州市胸科醫院第二門診轄區內登記的131例復治涂陽肺結核患者進行回顧性分析，總結其臨床特點，為提高患者治療后2個月末痰菌的陰轉率，更加有效地控制傳染源提供依據。

資料和方法

一、資料來源

從2011年1月1日至2012年12月31日，在廣州市胸科醫院第二門診登記在冊的復治涂陽肺結核患者131例，初診時間1～3 d內，留取晨痰或即時痰，同時將留取痰進行痰培養，培養陽性標本采用絕對濃度間接法進行耐藥性測定。未做痰培養4例，做了痰培養但未做藥敏試驗者41例(其中流動人口25例，常住人口16例；2個月末痰涂片陰轉者34例，未陰轉者7例)。未做藥敏試驗的主要原因為患者的流動性、經濟拮據，以及醫原性等因素。

治療后2個月末痰檢是指在2個月強化期結束時對送檢的晨痰或即時痰進行直接涂片，采用抗酸染色鏡檢。在131例復治涂陽肺結核患者中，能夠按時進行2個月末痰涂片檢查者118例(其中77例做了藥敏試驗)；未按時檢查者13例(回鄉11例、失去聯系2例)。

復治涂陽肺結核患者131例中，男110例，占84.0%；女21例，占16.0%。初治失敗24例，占18.3%；復發107例，占81.7%。>60歲老年患者13例，占9.9%；中青年患者118例，占90.1%。

二、方法

1.痰涂片檢查：痰涂片檢查按照標準化程序操作執行，經抗酸染色后根據標準報告[4]將直接涂片鏡下所見分為“+、++、+++、++++”。

2. 耐藥及菌型檢測：用BACTEC MGIT 960培養基進行結核分枝桿菌培養，做出菌型鑒定及13種抗結核藥異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素、環丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、克拉霉素、利福布丁、丙硫異煙胺、阿米卡星、對氨基水楊酸異煙肼片(力克菲蒺)的藥物敏感性試驗，采用絕對濃度間接法，按耐藥性標準[4]判斷結果。

3. 影響因素的調查內容：將影響復治涂陽肺結核患者治療后2個月末痰菌陰轉的因素分別從5個變量來分析：(1)荷菌量；(2)耐藥情況；(3)病灶范圍及特征；(4)合并癥；(5)既往治療史。

4.相關定義：(1)復治：因結核病不合理或不規律治療≥1個月的患者、初治失敗和復發患者[5]；(2)單耐藥：結核分枝桿菌對一種抗結核藥耐藥；(3)多耐藥：結核分枝桿菌對2種或2種以上抗結核藥耐藥(同時耐異煙肼和利福平者除外)；(4)耐多藥：結核分枝桿菌至少對異煙肼和利福平同時耐藥；(5)廣泛耐藥：在耐多藥的基礎上，結核分枝桿菌對任意一種氟喹諾酮類藥物及3種注射劑(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中任意一種耐藥[6]；(6)全敏：結核分枝桿菌對一、二線抗結核藥全部敏感。

5.統計學方法：131例復治涂陽肺結核患者的資料均從“中國疾病預防控制信息系統-結核病信息管理系統”數據庫中提取，并逐一與病歷核實。將患者數據如實錄入Excel表。應用χ2檢驗(美國SAS公司軟件)進行統計分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、復治涂陽肺結核患者治療后2個月末痰涂片陰轉情況

本組患者中，治療后2個月末陰轉91例，占69.5%；2個月末尚未陰轉27例，占20.6%(表1)。2個月末未陰轉者中3個月末陰轉者15例，延續到4個月末和5個月末陰轉者各為6例。

表1 復治涂陽肺結核患者治療后2個月末痰涂片陰轉情況

二、荷菌量與治療后2個月末痰涂片陰轉及未陰轉的細菌學特點及相關因素比較

1. 治療后2個月末痰涂片陰轉患者分析：在131例復治涂陽肺結核患者中，化療強化期2個月末痰涂片能夠如期陰轉者91例。其中荷菌量在“+++”或“++++”的患者分別有7、8例；合并糖尿病者有11例；有不規則抗結核治療史者15例。對一、二線藥物全敏感者29例，單耐藥9例，多耐藥3例，耐多藥16例，涂陽培陰22例。

2.治療后2個月末痰涂片未陰轉患者分析：治療后2個月末痰涂片未陰轉者27例，其中初診時痰涂片“+”者12例(44.5%)；“++”者7例(25.9%)；“+++”者3例(11.1%)；“++++”者5例(18.5%)。培養陰性(涂陽培陰)4例，占14.8%(4/27)；菌型鑒定為非結核分枝桿菌者2例，占7.4%(2/27)；菌型鑒定為結核分枝桿菌者21例，占77.8%(21/27)。單耐藥0例；多耐藥2例；耐多藥及廣泛耐藥14例；總耐藥率為80.0%(16/20)。對全部抗結核藥仍然敏感者4例，占20.0%(4/20)；有7例因為患者個人原因拒絕進行藥敏檢測，占25.9%(7/27)(表2)。

三、本組治療后2個月末痰涂陽患者的相關因素分析

從表2中的比較分析，影響復治涂陽肺結核患者2個月末痰涂片陰轉或不陰轉的關鍵因素是耐藥情況和是否合并糖尿病，其中單耐藥無明顯影響(χ2=0.794，P>0.05)。而多耐藥(χ2=4.457，P<0.05)或者是耐多藥(χ2=5.456，P<0.05)和合并糖尿病(χ2=3.973，P<0.05)，兩組比較差異均具有統計學意義。其他變量：荷菌量、病灶的范圍、是否有空洞、既往是否規則治療，兩組比較差異均無統計學意義。

討 論

一、2個月末痰涂片陰轉至關重要

現代結核病學研究提示，復治涂陽肺結核患者不僅是重要的傳染源，而且具有潛在的耐藥風險。要想成功治療復治涂陽肺結核患者，治療方案的選擇、2個月末痰涂片的陰轉尤為關鍵。涂陽肺結核患者治療2個月末痰菌陰轉率是評價化療效果的重要指標之一[5]。本研究顯示，2011—2012年所收治的復治涂陽患者中，男性的比率明顯高于女性，中青年比率明顯高于老年人，復發患者比率明顯多于初治失敗患者。患者的年齡分布特點，可能是老年患者生活較安定且有規律、能重視自己的疾病、依從性好、能按時規則服藥；而中青年患者由于工作、生活壓力，以及居住地的流動性問題，對自身的健康不夠重視，掉以輕心，依從性差，總有諸多理由和借口不按醫囑堅持治療所造成的。

二、影響2個月末痰涂片陰轉的因素較為復雜

有許多學者認為初治涂陽肺結核患者的荷菌量、病變累及的范圍、耐藥種數及是否合并糖尿病是影響初治肺結核患者2個月末痰涂片陰轉的關鍵因素[7]。但本研究發現，在復治涂陽的肺結核患者中，2個月末痰涂片尚未陰轉的諸多相關因素中，耐藥情況及是否合并糖尿病才是最關鍵的影響因素，耐單藥影響不大或者說不是關鍵因素，而耐藥因素中以耐多藥或多耐藥的影響更為重要。從表2中可以看到在2個月末未陰轉的患者中耐多藥的比例為最高。由于復治涂陽患者的耐多藥和多耐藥的情況仍比較嚴重，因此仍面臨耐藥結核病的嚴峻挑戰。從本研究中發現，在27例2個月末未能陰轉的患者中(7例拒絕做藥敏檢測)，有4例患者初始痰藥敏結果是“全敏”，占20.0%。為什么“全敏”的患者強化期末痰涂片未能陰轉？與此同時，在已陰轉患者中，耐多藥16例(占28.1%)。為什么耐多藥患者中仍有一部分患者2個月末痰涂片檢查可以陰轉？是否與結核分枝桿菌的變異或突變有關？或者還與其他因素有關，值得日后做進一步研究。

表2 不同因素在本組治療后2個月末痰涂片陰轉與未陰轉患者中的比較

注a：陰轉患者中57例做了藥敏試驗；未陰轉患者中20例做了藥敏試驗；b：計算的數據為“構成比”

有學者研究認為，影響初治菌陽肺結核強化期痰菌陰轉的相關因素中，患者細菌載荷量、病變累及范圍等為重要因素[8]。也許這就是復治與初治涂陽肺結核所不同的特點。從理論上分析由于高荷菌量，同時空洞的形成，肺組織血管受到破壞，嚴重影響了藥物在肺組織內的濃度，大大降低了藥物的抗菌效果。也就是說，涂陽患者一旦荷菌量達到+++或++++，以及有空洞形成應該引起高度重視。但本研究顯示，在復治涂陽肺結核患者中荷菌量、病灶范圍、空洞形成并不是影響2個月末痰涂片陰轉的關鍵因素。這可能是因為本研究的例數較少，參比的變量欠嚴謹造成的結果。所以，在臨床治療中為了鞏固療效并獲得理想的轉歸、避免再次復發，建議在制定化療方案時將強化期適當延長顯得很有必要，減少日后鞏固期“復陽”的風險。究竟此建議是否有根據，尚待日后更進一步的觀察。本研究發現，27例2個月末尚未陰轉的患者多數能在3個月末陰轉，最長者延長至5個月末陰轉，這提示強化期化療應該根據實際情況延長至5個月末更為適宜。從表2可以看到，2個月末痰涂片未能陰轉者有25例是在初治時規律服藥且遵照醫囑停藥后復發的患者，占同組的92.6%，是否與個體免疫功能等因素有關，還是與藥物的實際效果有關，仍值得筆者以后進行不斷探討。

三、在新形勢下更要加強結核病的管理

本研究的2個月末陰轉率只有69.5%，離實際要求還有差距，結核病的管治水平有待進一步提高。在中國，糖尿病也屬于高負擔疾病，糖尿病患者同時合并結核病日益增多[9]。本研究發現復治涂陽2個月末痰涂片未能陰轉與糖尿病關系密切(P<0.05)。血糖的控制是否理想，直接影響結核病患者治療的轉歸。而且在治療肺結核的同時，從患者中篩查是否合并糖尿病也顯得日益緊迫和必要。

值得注意的是，在131例復治涂陽肺結核患者中，有4例未做痰培養(占3.1%)，做了痰培養但未做藥敏試驗者有41例(占31.3%)；未能在強化期2個月末進行痰涂片檢查者13例(占9.9%)。在做了痰培養而未做藥敏試驗的患者中，流動人口為25例，常住人口為16例。由于這方面的原因，可能會造成2個月末痰涂片檢查未能陰轉的數據會更高些。另外，由于流動人口患者的工作性質和在居住地流動性大、經濟收入不穩定等因素，要負擔一、二線藥敏試驗的費用(140+280元)比較困難；常住人口患者也有這種顧慮。還有一種可能是醫原性的“漏檢”，醫生未能及時開出檢驗單或督促不到位。因此，需加強醫護人員的責任心，利用宣傳教育、追蹤隨訪等一系列手段，提高宣傳教育的技巧和方法，重視痰培養和藥敏試驗，為臨床提供診斷和治療依據。如果結核病防治的免費政策可以放寬至上述人群，筆者認為不做痰培養或不做藥敏試驗的現象會大大減少，從而有利于肺結核患者化療方案的選擇，減少治療的盲目性，提高治愈率。結核病的防治，需要政府加大投入，需要防治工作者的辛勤勞動，需要全社會的共同努力。

四、本研究的局限性

由于本研究收集復治涂陽患者的例數有限，變量的設置、選擇及分析的角度可能存在一定的局限性。影響復治涂陽患者2個月末痰涂片陰轉的因素錯綜復雜，因此，認真觀察患者的治療效果、細菌學資料和胸部X線攝影表現對于正確分析“涂陽”結果至關重要，在實際工作中有待繼續研究和觀察。

[1] 白麗瓊，肖水源，張貽瑞，等.結核病負擔研究進展.中國防癆雜志，2013，35(1)：77-79.

[2] 端木宏謹.21世紀結核病控制與研究工作展望.中華結核和呼吸雜志，2000,23(1)：6-8.

[3] 中華人民共和國衛生部.全國結核病耐藥基線調查報告(2007—2008年).北京：人民衛生出版社，2010：24.

[4] 謝惠安,陽國太,林善梓,等.現代結核病學.北京:人民衛生出版社, 2000：179-180，544-560.

[5] 中華人民共和國衛生部疾病預防控制局，中華人民共和國衛生部醫政司，中國疾病預防控制中心.中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版).北京：中國協和醫科大學出版社，2009：55.

[6] 鐘球，尹建軍，周琳，等.廣東省結核病耐藥基線調查研究.中國防癆雜志，2011,33(7)：393-399.

[7] 陶波山.涂陽肺結核全程督導治療2、3、5月末陰轉率分析.臨床肺科雜志，2012,17(4)：752.

[8] 冼翠平，陳小華，許卓衛，等. 影響初治菌陽肺結核病人強化期痰菌陰轉因素研究.中國防癆雜志，2008，30(1)：7-10.

[9] Li L, Lin Y, Mi F, et al.Screening of patients with tuberculosis for diabetes mellitus in China. Trop Med Int Health，2012,17(10)：1294-1301.