格列美脲治療老年2型糖尿病有效性及安全性的臨床觀察

田慧軍 程敏

格列美脲(glimepiride，商品名:亞莫利，賽諾菲-安萬特公司出品)是一種新一代長效磺脲類口服降糖藥。它能刺激胰島素分泌，增加外周組織對胰島素的敏感性，能有效地改善胰島素抵抗(IR)引起的代謝紊亂狀態。具有起效快，作用時間長，耐受性好，服用方便等特點。本研究選擇與格列苯脲(glibenclamide，商品名:優降糖，天津太平洋制藥公司出品)進行對照比較，旨在評價格列美脲在2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)老年患者中的臨床療效和安全性。

1 對象和方法

1.1 研究對象 (1)入選標準:選擇2006年5月至2012年1月在我科住院治療的老年T2DM患者，均為男性，年齡71～91歲，平均(85.64±5.35)歲，符合1999年WHO的糖尿病診斷標準。試驗前與研究對象簽定知情同意書，要求在試驗期間遵守各項治療指導。試驗前無降糖藥物治療者直接進入試驗，曾用磺脲類藥物者停用1周為洗脫期，期間空腹血糖(FBG)＞11.1 mmol/L和(或)餐后2 h血糖(2hBG)≥16.7 mmol/L則退出篩選，用其他降糖藥者維持原治療方案不變，已有降脂、降壓治療方案不變。(2)剔除標準:有下列情形之一者退出試驗:經最大量格列美脲或格列苯脲治療無效;更改或新增其他降糖治療方案＞3 d;并發嚴重疾病或出現嚴重應激狀態;使用影響血糖藥物(如糖皮質激素)＞1周;生活模式明顯改變(如出差、長期外游等)。出現嚴重藥物不良反應;不愿繼續服藥及回訪。

1.2 方法 入選患者共60例，隨機分為2組，格列美脲組35例，格列苯脲組25例。格列美脲起始劑量為1 mg/d，早餐前頓服，總療程為12周，前4周為調整期，根據血糖變化，每1～2周調整用藥劑量，最大調整劑量為 8 mg/d。調整目標:FBG≤7.0 mmol/L或2hBG≤10 mmol/L。格列苯脲初始劑量是1.25 mg/d，最大劑量為15 mg/d，劑量＞5 mg/d則分2次服用。2組用藥前后的飲食習慣及運動方式基本一致。

1.3 觀察指標 治療前及治療后每2周測1次FBG及2hBG，糖化血紅蛋白(HbA1c)及血脂，包括三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。治療前、治療后每2周末各測定1次血常規、尿常規、肝腎功能、電解質。

1.4 統計學方法 數據處理采用SPSS 13.0軟件，計量資料以±s表示，治療前后采用配對t檢驗，組間比較采用成組t檢驗;計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后血糖、HbA1c、血脂的變化 2組治療后FBG、2hBG、HbA1c均較治療前有明顯下降，格列美脲組 FBG、2hBG、HbA1c分別下降2.06 mmol/L、4.90 mmol/L、1.74%，差異有統計學意義(P＜0.01)，2組降糖效果類似。2組治療后血脂均有輕度下降，差異無統計學意義(P＞0.05)。2組間治療前后上述指標比較無顯著差異(P＞0.05)，見表1。

表1 2組治療前后血糖、HbA1c、血脂變化比較(±s)

表1 2組治療前后血糖、HbA1c、血脂變化比較(±s)

注:與治療前比較，＊＊P＜0.01

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2.2 不良反應 在治療期間，格列美脲組出現頭暈1例，腹脹、惡心等胃腸道不適2例，格列苯脲組出現一過性心慌、乏力3例，經減量后未再出現不良反應，輕度皮膚瘙癢1例，未作特殊處理。2組間不良反應發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。治療前后血常規、尿常規、肝腎功能、電解質檢測結果比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。

3 討論

隨著對糖尿病的認識不斷加深，T2DM主要的病理生理改變為從IR為主伴胰島素分泌不足到以胰島素分泌不足為主伴IR［1］。IR是指機體對一定量胰島素的生物化學反應低于預計正常水平的一種現象。由于單用胰島素治療較難長期、穩定地控制血糖，同時低血糖及體質量增加等不良反應增多。而格列美脲具有胰內和胰外雙重作用，可以有效地改善T2DM患者因IR引起的代謝紊亂狀態。

格列美脲1995年在瑞典上市，1996年經FDA批準進入美國市場，是唯一可以同胰島素聯合應用于T2DM治療的藥物。格列美脲是磺脲類第三代口服降糖藥，其降糖機制主要是與胰腺B細胞磺脲類受體的65 kD亞單位結合，由于其受體分子量較小，與受體結合和解離的速度均快于傳統磺脲類藥物，因而它能更迅速、靈活地促進胰島素分泌，從而對不同的血糖濃度能有較快的反應，使血糖易于穩定控制，而且低血糖反應較少［2］。服用格列美脲2～3 h后血藥濃度達峰值，且降糖活性作用時間長達24 h，因此提高了患者用藥的依從性，避免了漏服的可能［3］。格列美脲的胰腺外作用主要表現在能增加外周組織對胰島素的敏感性，增加周圍組織攝取利用葡萄糖，能夠改善IR［4］，范泉等［5］研究報道，格列美脲聯合胰島素治療老年T2DM患者，可以有效地降低患者的血糖水平，顯著減少胰島素用量，改善代謝紊亂狀態，從而提高治療的安全性及患者的依從性。而傳統磺脲類藥物作用于B細胞的ATP依賴的鉀通道，該通道在體內廣泛存在，因此可作用于機體其他組織的鉀通道而發生不良反應，尤其是富含鉀通道的心血管系統。研究表明格列美脲選擇性地作用于胰島B細胞ATP依賴性鉀離子通道，不影響心肌的缺血預適應，對血壓、左心室壓力和舒張期冠脈血流等作用較輕，甚至沒有作用，因此格列美脲的心血管不良反應較少，尤其適用于糖尿病合并心臟病的患者［7］。

Radermecker等［7］對1012例 T2DM 患者進行了研究，結果顯示格列美脲(亞莫利1～6 mg/d)能顯著降低血糖及HbA1c水平。本研究結果顯示用藥12周后FBG、2hBG及HbA1c均明顯下降。提示2種藥物對血糖均有良好的控制作用。在取得良好降糖效應的情況下，國內研究還發現，格列美脲尚有輕度降低血漿TC及TG的作用［8］，與本文報道一致，考慮是格列美脲的胰腺外作用所致，更明確的結果有待大樣本試驗論證。研究過程中不良反應主要為低血糖反應和胃腸道癥狀，均為輕、中度，患者均能良好耐受試驗。此外2組用藥后對肝腎功能、血常規均無不良影響，提示格列美脲用于治療老年T2DM是安全有效的。柳汝明等［9］對格列美脲治療T2DM的有效性及安全性進行Meta分析發現，格列美脲能降低FBG、2hBG及HbA1c，提高空腹和餐后血漿胰島素，且不良反應輕微，是治療T2DM的有效又安全的磺脲類藥物。

［1］葉任高.內科學［M］.6版.北京:人民衛生出版社，2006:788.

［2］Kramer W，Müller G，Girbig F，et al.Differential interaction of glimepiride and glibenclamide with the beta-cell sulfonylurea receptor.Ⅱ.Photoaffinity labeling of a 65 kDa protein by［3H］glimepiride［J］.Biochim Biophys Acta，1994，1191(2):278-290.

［3］黃艷紅，許丹焰，趙水平，等.格列美脲和格列苯脲治療初診2型糖尿患者時對心血管危險因素影響的對比研究［J］.嶺南心血管病雜志，2011，17(1):44-47.

［4］Koshiba K，NomuraM，NakayaY，etal.Efficacyof glimepiride on insulin resistance，adipocytokines，and atherosclerosis［J］.J Med Invest，2006，53(1/2):87-94.

［5］范泉，蔡連玲，李秀娟，等.格列美脲聯合諾和銳30治療老年肥胖2型糖尿病的療效觀察［J］.實用老年醫學，2013，27(2):49-51.

［6］Sato T，Nishida H，Miyazaki M，et al.Effects of sulfonylureas on mitochondrial ATP-sensitive K(+)channels in cardiac myocytes:implications for sulfonylurea controversy［J］.Diabetes Metab Res Rev，2006，22(5):341-347.

［7］Radermecker RP，Scheen AJ，Au Nom Des investigateurs Médecins Généralistes.Effects of glimepiride(Amarylle)in type 2 diabetic patients:Resultsof the Belgian study RECORD in general medicine［J］.Rev Med Liege，2006，61(5/6):423-429.

［8］張永明，李奕貴，項亞娟.格列美脲對2型糖尿病有效性與安全性的臨床觀察［J］.安徽醫藥，2007，11(4):309-310.

［9］柳汝明，賈萍，唐堯.格列美脲治療2型糖尿病有效性及安全性系統評價［J］.中國循證醫學雜志，2009，9(10):1094-1098.