葡萄糖注射液評價抽驗中發現的問題及修改建議

劉 娜，張昌戎，蓋 靜，茍林宏（蘭州軍區聯勤部藥品儀器檢驗所，蘭州 730050）

葡萄糖是人體主要的熱量來源之一，故常被用于補充熱量以治療低血糖癥，也可用于治療高血鉀癥；另外，葡萄糖也是維持和調節腹膜透析液滲透壓的主要物質。因此，目前臨床上葡萄糖注射液應用范圍較廣，主要包括補充熱能、全靜脈營養療法、低血糖癥、饑餓性酮癥、失水、高血鉀癥和組織脫水，由此其生產也已形成了相當的規模。但鑒于其生產廠家眾多，質量可能有差異，為了解該產品整體質量情況，筆者對我所檢驗收到的葡萄糖注射液質量情況進行了質量評價。此次評價抽驗按2010年版《中國藥典》（二部）項下[1]進行檢驗。評價抽驗中首次發現5%葡萄糖注射液的滲透壓摩爾濃度均低于血漿等滲范圍；另外，由于葡萄糖在一定條件下易脫水形成5-羥甲基糠醛（5-HMF），評價抽驗中發現該檢查項目的同廠家不同批次結果差異較大，故筆者認為對該項目進行嚴格控制具有臨床意義。

1 材料

SMC-30 C滲透壓摩爾濃度測定儀（天津天河醫療儀器有限公司）；HP-8453型紫外-可見分光光度計（美國惠普公司）。

葡萄糖注射液為抽檢的39個企業（編號為1～39，產地涉及安徽、北京、福建、甘肅、廣西、廣東、河北、黑龍江、湖南、吉林、遼寧、江蘇、山東、陜西、上海、四川、云南、浙江等。其中測定滲透壓摩爾濃度的為1～38號廠家；測定5-HMF的除編號為31的廠家未測外，新增第39號廠家）的市售產品，規格有9種，共計130個批次，涉及72個批準文號；水為超純水，其余試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 方法

葡萄糖注射液均按2010年版《中國藥典》（二部）“葡萄糖注射液”項下[1]各項目進行檢驗，滲透壓摩爾濃度測定按2010年版《中國藥典》（二部）附錄ⅨG[1]進行檢驗。其中有6個廠家15個批次葡萄糖注射液因為是高滲溶液，故只測了5-HMF，而未測滲透壓摩爾濃度。

2.2 結果

此次質量考察抽樣覆蓋面廣，從抽樣地點來看，涉及30個省、直轄市、自治區。檢驗結果表明葡萄糖注射液質量穩定，5%葡萄糖注射液的滲透壓摩爾濃度均低于血漿等滲范圍；5-HMF檢查結果各產品差異較大（以吸光度表示，吸光度越高，其含量越高），同一廠家批含量的RSD最大至85.07%。結果詳見表1、表2（“-”表示此項空缺）。

3 分析與討論

3.1 等滲葡萄糖溶液的理論濃度范圍

正常人體的血液的滲透壓摩爾濃度范圍為285～310 mOsmol/kg，毫滲透壓摩爾濃度（mOsmol/kg）＝（每千克溶劑中溶解溶質的克數×n×1000）/分子質量[2]（此處n＝1）。據此計算得無水葡萄糖溶液的等滲條件下，每千克溶劑中含葡萄糖為285mOsmol/kg×180.16g/mol×10－3～310mOsmol/kg×180.16 g/mol×10－3，即約為5.0%～5.6%（g/ml）；含水葡萄糖溶液的等滲條件下，每千克溶劑中含葡萄糖為285 mOsmol/kg×198.17 g/mol×10－3～310 mOsmol/kg×198.17 g/mol×10－3，即約為5.6%～6.1%（g/ml）（其中n＝1，葡萄糖注射液溶劑為水即1kg＝1 L）。由此可知，無水葡萄糖溶液的5.0%濃度和含水葡萄糖溶液的5.6%濃度是其各自等滲濃度范圍的低限值[3-4]。

3.2 關于2010年版《中國藥典》中葡萄糖質量標準的修改建議

2010年版《中國藥典》收載的葡萄糖注射液規格共有24種，其中50 ml∶2.5 g、100 ml∶5 g、200 ml∶10 g、250 ml∶12.5 g、300 ml∶15 g、500 ml∶25 g、1000 ml∶50 g這幾個規格為通常臨床使用的5%葡萄糖注射液。《中國藥典》規定，5%葡萄糖注射液以含水葡萄糖計算投料，含量合格范圍為4.8%～5.2%，由上述計算知含水葡萄糖的等滲濃度范圍為5.6%～6.1%，所以《中國藥典》中收載的5%葡萄糖注射液不是等滲溶液。但在我國實際臨床使用中，有些單位則是把5%（g/ml）的葡萄糖（C6H12O6·H2O，含有1分子結晶水）注射液當作等滲葡萄糖注射液，在化學、臨床醫學等其他學科也都是相同的表述，顯然是欠妥的。

表1 38個廠家產品滲透壓摩爾濃度測定結果Tab 1 The determination of osmolality of products from 38 manufacturers

表2 38個廠家產品5-HMF吸光度測定結果Tab 2 The determination of absorbance of 5-HMF of products from 38manufacturers

續表2Continued Tab 2

針對上述現象，筆者考察了市售38個廠家115批次5%葡萄糖注射液的滲透壓（見表1），結果表明該規格的葡萄糖注射液均是低于血漿等滲范圍的。2010年版《中國藥典》（二部）附錄ⅨG[1]中提出0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液的滲透壓摩爾濃度與人體血液相當（285～310 mOsmol/kg）。分析得知無水葡萄糖溶液的5.0%濃度是等滲溶液而含水葡萄糖溶液的5.0%濃度是低滲溶液，故該表述不夠嚴謹。

本品雖然是國內外上市較早的老品種，風險系數較低，但對于只需補充熱量的患者而言，葡萄糖作為維持和調節滲透壓的主要物質，收載等滲葡萄糖注射液規格或注明市售葡萄糖注射液滲透壓摩爾濃度是有必要的，國外藥典也要求該產品標簽上應注明滲透壓摩爾濃度。

3.3 對5-HMF評價抽驗結果分析

由表2知，該項目同廠家不同批次間5-HMF吸光度測定結果的RSD差異較大。葡萄糖在一定條件下易脫水形成5-HMF，而后聚合為黃色物，或分解為甲酸等以及有色物質，這些物質對葡萄糖注射液的質量有一定影響。5-HMF吸光度是葡萄糖質量檢驗項目之一。查閱相關文獻[4]發現，葡萄糖注射液的滅菌溫度越高、時間越長，顏色越深。通過對葡萄糖注射液進行抽樣分析，發現同一消毒車上不同位置的注射液其5-HMF吸光度差異較大。置于消毒車同層中間位置產品中的5-HMF吸光度比置于外面位置的高，這是因為外面位置散熱快，中間位置散熱慢，持續高溫時間相對較長，產生的5-HMF也就更多。基本規律是:5-HMF的含量從外至內（指產品放置于消毒車上的位置）逐漸增大，從上至下逐漸降低，檢測樣品的取樣應從柜的最上層或次上層中央取樣為好，此處5-HMF的含量為最高。熱壓滅菌后的降溫速度直接影響5-HMF的含量，含葡萄糖的注射液熱壓滅菌后應采取適當的冷卻和通風措施，盡快使藥瓶散熱降溫，使用快速冷卻滅菌器可有效降低葡萄糖注射液中5-HMF的含量。因此，生產葡萄糖或含葡萄糖注射液時，不但要嚴格掌握滅菌時間和溫度，更要注意滅菌后的處理。滅菌后必須采取措施迅速散熱、降溫，切勿將液體長時間處于高溫狀態，以致使5-HMF含量升高。

3.4 建議

為提高臨床用藥安全，建議《中國藥典》等藥品標準中收載等滲葡萄糖注射液質量標準，并在其他規格包裝上注明滲透壓摩爾濃度，以控制葡萄糖注射液生產工藝的穩定性。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:二部[S].2010年版.北京:中國醫藥科技出版社，2010:928-929、附錄75.

[2]張錦楠.化學[M].1版.北京:人民衛生出版社，2002:21.

[3]劉正軍，徐曉理.對中國藥典中葡萄糖注射液質量標準的修改建議[J].中國藥業，2006，15（5）:13.

[4]李芬，陳文誠.葡萄糖注射液中5-HMF吸收度差異抽樣分析[J].溫州醫學院學報，1995（S1）:99.