1H-1,2,3-三唑類化合物的合成研究進展

陳 穎 崔冬梅

（浙江工業大學藥學院，浙江 杭州 310014）

1H-1,2,3-三唑類化合物是一類重要的氮雜環化合物，易形成氫鍵和配位鍵，能形成多種分子間的相互作用。由于其特殊的結構，因而具有廣泛的生物活性，包括抗癌活性[1]，抗菌活性[2]，抗病毒活性[3]，抗HIV活性，選擇性β3-腎上腺素受體的抑制作用，以及有效的抗組織胺活性等。同時，三唑類化合物在農藥[4]和工業方面都有廣泛的應用。隨著click（點擊）化學的提出與發展，制備1H-1,2,3-三唑類化合物變得極為簡便。而尋求更加綠色有效的Cu(I)催化下Huisgen反應條件的摸索成為現代科學工作者探究的重點。本文對1,4-取代的1H-1,2,3-三唑類化合物的合成方法的相關文獻進行綜述。

1 合成方法

合成1,4-取代的1H-1,2,3-三唑類化合物的方法主要有以下幾類：

1.1 以有機疊氮化物為原料進行制備

2004 年，Timothy R.Chan 等人[6]報道了 Cu(Ⅰ)-TBTA穩定配體催化1,2,3-三唑化合物的合成。該反應采用了水作為溶劑，體現了綠色化學的精神。

2005 年，Zhang Li等人[7]報道了釕催化炔/疊氮化合物的環加成反應。該反應不僅使用了末端炔，還實現了內部炔的反應，得到了1,4,5-取代的三唑化合物。

2008年Silvia Diez-Gonzlez等人[8]報道了[(NHC)2Cu]X(NHC=N-雜環卡賓；X=PF6,BF4)作為催化劑的反應。該反應條件溫和，使用水相或無溶劑反應，催化劑量少，僅為0.5～2mol%，且能循環利用。

該類反應還用到別的很多催化劑，如[CuBr(PPh3)3][9]，CuSO4·H2O/抗壞血酸鈉[10]，Zn/C 催化[11]，納米銅[12]等。此類反應的缺點是疊氮化合物化學性質活潑，大多數疊氮化合物為易爆物質。芳基疊氮化合物撞擊時易爆，熔化時可分解，釋出HN3。疊氮化物為神經毒物，對人體有一定的影響。而且催化劑一般為一次性催化，有些還難于制備。

1.2 以鹵代物為原料進行制備

該反應是Click化學中的一個經典反應，即CuAAC反應，一鍋法兩步制備，經1,3-偶極環加成反應得到產物。該方法減少了疊氮化物分離的一步，相對增加了反應的安全性。

2004 年，Prasad Appukkuttan 等人[13]報道了微波法經Cu(Ⅰ)催化三組分制備三唑化合物的方法。該反應使用了Cu(0)和CuSO4的反歧化作用來得到Cu(Ⅰ)，反應溶劑使用叔丁醇和水，反應時間僅為幾十分鐘，125℃的高溫下得到了＞90%的收率和100%的區域選擇性的1,4-取代的1,2,3-三唑化合物。

在這個經典反應的基礎上，前人又對其進行了一些完善。Valérie Bénéteau 等人[14]報道了沸石-Cu催化該反應，即將Cu(Ⅰ)固定在沸石上，這就有利于催化劑的循環利用，一般來說反應循環四次基本不會影響催化效果。該反應的原子利用率較高，并且在水相中反應，真正實現了綠色化的過程。Dilip Raut等人[15]則報道了采用納米銅作為催化劑的CuAAC反應。該反應是在離子液中進行，并且采用了室溫攪拌的溫和條件。缺點是納米銅制作過程比較復雜，而且不易分離，重復利用比較困難。Sreedhar B等人[16]改進了實驗方法，采用超聲來進行反應。在CuI的催化下，在水相中僅需幾十分鐘就能完成反應，并且收率較好。

1.3 以苯胺為原料進行制備

2007 年，Henning S G Beckmann 等人[17]報道了以苯胺為原料，通過重氮基轉移一鍋法制備1H-1,2,3-三唑類化合物。該反應通過Cu(Ⅱ)催化重氮基的轉移，然后在抗壞血酸鈉的還原作用下，得到的Cu(Ⅰ)催化炔/疊氮的1,3-偶極環加成。該反應通過一鍋兩步進行制備，不需要分離出疊氮化物而直接進行下一步的環加成，收率高，適用范圍廣。

2008 年，Adam D.Moorhouse 等人[18]在上述反應的基礎上，使用了亞硝酸叔丁酯(t-BuONO)來作為重氮化試劑，TMSN3來進行疊氮化，并且使用80℃的微波來進行反應，該反應條件比較溫和，反應時間也較短，收率也較高。

1.4 以金屬乙炔化合物為原料進行制備

2010年，Zhou Yuhan等人[19]報道了通過有機疊氮化合物和金屬乙炔化合物經過[2+3]環加成反應，得到1,4-二取代的1,2,3-三唑化合物。該反應也需要CuI的催化作用，同時也需要一定的配體，如PMDTA(N,N,N',N',N''-五甲基二乙烯三胺)，以甲苯或四氫呋喃為溶劑，在室溫下反應48 h，收率一般在90%左右。

1.5 以苯磺酰肼為原料進行制備

2004年，Makam S等人[20]以苯磺酰肼為原料，首先與1,1-二氯丙酮反應，得到α-二氯羰基磺酰腙，再與胺反應，得到1,4-取代的三唑類化合物。這個反應通過兩步進行反應，收率一般在10%～60%左右，而且反應時間較長。

1.6 以醇為原料進行制備

2011年，Zhang Jian等人[21]以醇為原料，在Tslm(N-對甲苯磺酰基咪唑)，TBAI(N,N,N-三丁基-1-丁胺碘化物)，TEA(三乙胺)存在下，在 CuI的催化下，經環合得到1,4-取代的三唑類化合物。該反應在100℃反應10 h，收率一般能達到70%～90%。

1.7 以三甲基硅烷乙炔為原料進行制備

2010 年，Frederic Friscourt等人[22]等人以三甲基硅烷乙炔為原料，在微波的輔助下，一鍋三步經Sonogashira交叉偶聯——脫三甲基硅基——環加成合成1,4-取代的1,2,3-三唑化合物。該反應時間較短，收率一般在90%以上。

2 小結

綜上所述，有關1,4-取代的1H-1,2,3-三唑類化合物的合成方法有一些報道，但仍存在一定的局限性，如催化劑難以回收及循環利用，反應條件比較苛刻，反應溶劑不夠綠色化，反應時間較長，原料難以制備，危險性較高等。這些均限制了該類化合物的應用，所以有關1,4-取代的1H-1,2,3-三唑類化合物的高效、綠色合成方法還有待進一步的研究和開發。

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