光學相干斷層掃描相關參數及所構建的判別函數在可疑青光眼中的診斷價值

張 平

(天津醫科大學眼科醫院，天津300400)

原發性開角型青光眼(POAG)具有發病隱匿、致盲率高等特點，早期診斷及合理治療可使視功能得到延緩和保存。青光眼早期診斷的標準包括視乳頭(ONH)解剖形態上的改變及視網膜神經纖維層(RNFL)厚度變化，這些改變通常早于視野的損害［1］。光學相干斷層掃描(OCT)技術作為臨床上常用的檢測視乳頭及視神經纖維層相關參數的方法，因具有非接觸、分辨率高等特點而廣泛用于可疑青光眼篩查。2011年1月～2012年9月，我們利用頻域OCT檢測正常人與可疑青光眼患者的不同參數，構建的判別函數來判斷其在可疑開角型青光眼中的診斷價值，以期為早期篩查青光眼提供更有利的依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集從2011年1月～2012年9月就診于天津醫科大學眼科醫院的173例患者，納入標準:①無影響眼底視網膜功能的眼部疾病史，無全身系統性疾病，如糖尿病，高血壓史等;②矯正視力大于20/40，球鏡＜±5D柱鏡＜±2D;③房角開放(Scheie分類窄Ⅱ度以上)，UBM證實;④屈光間質基本透明。173例中正常對照組60例(60眼)，其中男28例，女32例;年齡(43.7±9.3)歲。可疑青光眼組113例(113眼)，其中男49例，女64例;年齡(44.5±10.1)歲。分為對側眼組(單眼已確診為青光眼患者，對側眼視野檢查結果正常)50例(50眼)，視野損害前期組［眼底檢查顯示視神經病變體征(如盤沿變窄或切跡，雙眼C/D差值＞0.2等)，雙眼視野檢查未示異常］32例(32眼)，高眼壓組(至少兩次眼內壓≥22 mmHg，雙眼杯盤比及視野檢查未示異常)31例(31眼)。各組的年齡、性別等一般資料具有可比性(P＞0.01)。

1.2 方法

1.2.1 OCT檢查 采用頻域OCT(3D OCT-2000，Topcon，Tokyon，Japan)。為保證圖片質量，每個受試者用1%的托吡卡按散瞳至直徑5 mm以上。采用兩種掃描方式測量視盤旁直徑為3.4 mm圓形區域和視乳頭區域，共獲得17個RNFL參數:平均纖維層厚度(ave RNFL)，每個象限的厚度(上方，下方，鼻側，顳側)，每個鐘點位的厚度(o’clock，按右眼順時鐘，左眼逆時鐘方向);8個ONH參數:視盤面積，視杯面積，盤沿面積，杯盤比，水平杯盤比，垂直杯盤比，視杯容積，盤沿容積。排除杯盤邊界自動定義明顯錯誤或者未以視乳頭為中心的圖像資料，圖片質量(IQV)＞70納入研究。所有操作均由一位有經驗的檢查者單獨完成。

1.2.2 視野檢查 采用Humphrey自動視野計(Carl Zeiss Meditec，Inc.，Dublin，CA)，用全自動視野計的閾值檢測程序30-2進行視野檢查，采用SITA-Standard統計分析策略，并選用Ⅲ號白色視標，背景光亮度31.5ASB，刺激時間0.1～0.2 s。每個視野檢查鼻側30°，顳側及上下方各24°的中心76個檢測點。檢查時對有屈光不正的患者戴鏡矯正，對可能有上瞼遮蓋影響視野檢查結果的予膠布牽引。視野的可靠性指標為固視缺失＜20%以及假陽性、假陰性率均低于20%。無典型視野損害(如旁中心暗點或弓形暗點等)，MD在-1 dB以上定義為視野正常。

1.2.3 判別函數建立 利用逐步回歸的方法，最終篩選出的7個參數建立判別函數，依據相關敏感程度從大到小排列:平均神經纖維層厚度(x5)，下方象限(x4)，6 點(x3)，7 點(x2)，11 點位(x1)RNFL厚度，垂直杯盤比(x6)，盤沿面積(x7)。

1.3 統計學方法 采用SPSS19.0(SPSS Inc，Chicago，Illinois)和 MedCalc，version 12.1(MedCalc Software，Mariakerke，Belgium)統計軟件。對于服從正態分布和方差齊性的資料，以±s表示，各組間統計學差異用單因素方差分析判斷，SNK法進一步檢驗各亞組與對照組的差異;對于非正態分布以及方差不齊的資料，統計學差異用非參數法檢驗判斷(Kruskal-Wallis test)，兩組間差異采用Mann-Whitney U法檢驗。利用逐步回歸法將不同參數納入到判別函數中，并進一步利用ROC曲線下面積(AUC)反映不同參數及判別函數的診斷效力。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

視乳頭參數的AUC與標準誤(SE):可疑青光眼組診斷效力最高的參數為垂直杯盤比(AUC=0.775)，其次為盤沿面積(AUC=0.732)。對側眼組與視野損害前期組診斷效力最高的參數為垂直杯盤比;在高眼壓組中，診斷效力最高的參數是盤沿面積(AUC=0.717)。

視神經纖維層相關參數的AUC與SE:可疑青光眼組診斷效力最高的參數為下方RNFL厚度(AUC=0.828)，其次為 ave RNFL(AUC=0.813)。高眼壓組診斷效力最高的參數為7點位RNFL厚度(AUC=0.757)，視野損害前期組和對側眼組診斷效力最高的參數均為下方RNFL厚度(AUC分別為0.846、0.850)。

依照Bayes判別分析方法構建出兩個判別函數:Y青光眼=-83.556+0.1158x1+0.198x2+0.176x3+0.435x4+0.341x5+30.515x6+7.673x7，Y 正常人=-113.437+0.191x1+0.233x2+0.205x3+0.523x4+0.400x5+23.252x6+10.262x7。

對于任意一個受試者，將相關參數帶入以上函數，計算出判別函數 Y(x)，根據比較Y值的大小，即可將對應的受試者歸納至恰當的類別中去。圖1結果顯示利用判別函數診斷青光眼獲得了最大的AUC(=0.901)，用Hanley-McNeil法來對比判別函數的AUC值與ONH、RNFL最優參數的AUC值，發現差異具有統計學意義(P＜0.01)，在85%的特有度下，其敏感性為80%。交叉核實法顯示青光眼正確診斷率為88.5%，正常人正確診斷率為93.3%。

3 討論

圖1 可疑青光眼組與對照組判別函數、垂直杯盤比、平均纖維層厚度的ROC曲線

POAG由于病情進展隱匿，早期常無明顯癥狀，發現時視神經功能通常已嚴重不可逆受損，對社會造成巨大的經濟負擔。該型青光眼隨著我國衛生保健和診斷水平的提高，近年來在臨床上所占比例明顯上升［2］。OCT是一種利用光學相干原理而獲取視網膜橫斷面結構信息的新技術，其能客觀檢測到視網膜和視乳頭解剖結構上的各項改變，從而對早期青光眼進行輔助診斷，伴隨傅里葉技術、寬帶光源技術等的應用，新一代頻域OCT軸向分辨率更高，可重復性更好，掃描時間更短，從而為大規模篩查可疑青光眼提供了可能。

已有許多研究報道了利用OCT相關參數及這些參數構建的統計學函數在甄別青光眼患者中的應用［3～6］，由于不同研究的設計、納入標準、受試者視神經功能損害程度各不相同，這些結果很難進行對比評估。一般來說，對于視神經功能越差，視野損害越嚴重的受試人群，所建立函數的診斷效力越高。本研究中我們納入受試眼全部為視野未受損眼(MD=0.51～0.88，PSD=1.00～1.24)，通過對比可疑青光眼組和正常對照組OCT參數值差異，并建立判別函數，以達到更早的篩查青光眼的目的。對于視乳頭參數，我們發現除視盤面積、視杯容積在各組間的差異無統計學意義外，其余參數差異在各組間均有統計學意義。亞組分析顯示，高眼壓組與對照組相比，除了盤沿面積、垂直杯盤比差異有統計學意義以外，其余均無統計學意義。單純評估視乳頭參數在診斷青光眼中的應用亦有報道，肖輝［7］利用HRTⅡ在高眼壓癥患者與正常對照組研究中發現，高眼壓癥患者的視乳頭各項參數介于正常人與早期POAG之間，Anton等［3］運用OCT對正常人與高眼壓癥患者進行RNFL厚度和視乳頭地形圖檢查，發現正常人與OHT患者在盤沿容積、盤沿寬度、杯盤面積比、垂直杯盤比等參數中有顯著差異。我們的結果顯示對側眼組、視野損害前期組與對照組除視盤面積、視杯容積差異無統計學意義外，其余差異均有統計學意義，這些結果說明早期青光眼視乳頭的解剖結構的確存在一些改變，而OCT能及早發現這些改變。

對于視神經纖維層參數，除8點位、9點位RNFL的差異在各組間無統計學意義外，其余差異均有統計學意義，說明在青光眼患者的早期，乳頭黃斑束的功能可能未受損害。亞組分析顯示:高眼壓組與對照組比較，下方、7點位、11點位的平均RNFL變薄且有統計學意義。對側眼組、視野損害前期組與正常對照組除8點位、9點位RNFL差異無統計學意義外，其余參數對比均有統計學意義。Bowd等［6］報道高眼壓患者的RNFL較正常人減少15%，Schwartz等［8］運用立體照相分析儀檢查發現OHT患者RNFL較正常人減少18%，Anton等［3］采用激光掃描儀檢測發現OHT患者RNFL較正常人減少7%。在我們的研究中，高眼壓組、視野損害前期組、對側眼組的平均RNFL分別變薄了4%、17.5%、13.0%，這說明RNFL厚度的變化存在于早青光眼患者人群中。

我們進一步的ROC研究分析顯示，整體上RNFL參數診斷效力明顯優于ONH參數的診斷效力。對于RNFL參數，可疑青光眼組診斷效力最高的為下方RNFL厚度，對側眼組及視野損害眼組診斷效力最高的為平均RNFL厚度。下方RNFL被認為是發現早期POAG視神經損害的敏感指標，Chen等［9］研究發現下方平均RNFL對早期青光眼的診斷效能最好。Kim等［10］發現在SAP正常而FDT異常的患者中下方RNFL厚度顯著薄于正常人，提示下方RNFL對早期POAG的改變較敏感。對于ONH參數，可疑青光眼組診斷效力最高為垂直杯盤比(AUC=0.775)。亞組結果:視野損害前期組與對側眼組診斷效力最高的為垂直杯盤比，高眼壓組診斷效力最高的為盤沿面積。由于視野損害前期組納入條件即為視乳頭解剖形態學異常的患者，所以該組的AUC值比其他組的AUC值相比更具有臨床意義。Ferreras等［11］認為單一的ONH參數在診斷早期青光眼時的結果十分理想，所有 AUC值均大于0.8，Medeiros等［4］的結果亦與其相似。本研究納入的對象均為視野未受損害眼，所以AUC值與這些結果相比略低，但仍具有較大的臨床意義。

我們利用逐步回歸的方法，篩選出相對敏感的OCT參數進入函數，可以看到，7點位、11點位RNFL參數被選入函數中，這兩點位分別代表了視乳頭顳上和顳下兩個青光眼RNFL易損區，許多研究亦表明了早期視乳頭主要變化為上方、顳下方盤沿變窄，出現切跡乃至消失［5，6］。被選入函數的參數還有垂直杯盤比、盤沿面積這2個ONH相關參數，作為診斷青光眼的敏感指標，垂直杯盤比無論是在早期還是晚期青光眼均顯示出較好的診斷價值［12，13］，而盤沿面積被選入函數說明早期青光眼的損害亦可通過盤沿面積表現出來，Bowd等［6］在對比高眼壓癥與對照組差別的時候，發現盤沿面積與盤沿容積間的差異均有統計學意義，Iester等［14］報告視杯面積、杯盤面積比、盤沿面積、盤沿容積等均與視野平均缺損(MD)相關，其中最顯著的相關關系在盤沿面積和MD之間，盤沿面積每減少1 mm2，MD絕對值增加8.081 dB。最終建立起的判別函數包括個5個RNFL參數，2個ONH參數，AUC結果顯示綜合了這些指標的判別函數在診斷效能上優于其他任何單一參數，在85%特異度下，能獲得80%的敏感性，說明所構建的判別函數具有較高的篩選能力，且結果可靠。但本研究亦存在一些缺點:該研究設計為回顧性研究，而非前瞻性研究;一般來說，建立判別函數前要將樣本隨機分為兩個部分，前者用于建立判別函數(稱訓練樣本)，后者用于考核判別函數的判別效果(稱驗證樣本);本研究因納入樣本例數有限，訓練樣本與驗證樣本均為同一個總體，所以采用交叉核實法來驗證誤判概率，存在一定的偏差。

綜上所述，在診斷青光眼的效力上，RNFL參數整體優于ONH參數。與單一的參數評估相比，判別函數能進一步提高OCT篩查青光眼的能力。我們希望利用非視野缺損眼資料建立的判別函數對可疑人群做大規模的篩查，從而篩選出早期青光眼患者，該函數亦將在大樣本人群中得到進一步檢驗和完善。

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