甲硝唑口含片制備工藝研究

馬捷

【摘要】甲硝唑對大多數厭氧菌具有強大的抗菌作用，目前臨床上主要用于預防和治療厭氧菌引起的呼吸道和皮膚軟組織等方面的感染，此外還廣泛應用于預防和治療口腔厭氧菌感染，可以說甲硝唑是大家都比較熟悉的常用藥物，然而由于甲硝唑的臨床不良反應發生率較高，所以本文主要對甲硝唑口含片的制備工藝進行了系統的分析和研究，以此來減少甲硝唑的不良反應，增加甲硝唑的局部用藥功效。

【關鍵詞】甲硝唑口含片；不良反應；制備工藝；

【中圖分類號】R943 【文獻標識碼】A 【文章編號】1672-5158（2013）01—0345—01

甲硝唑口含片的制備工藝可以給藥物的質量研究提供有效信息。質量研究必須基于制備工藝進行，根據制備工藝引入的雜質情況進行方法專屬性的研究才能有效地檢出雜質，質量標準也必須根據工藝中可能引入的雜質晴況來制訂相應的控制項目和限度，只有這樣質量標準才能有效的控制產品的質量。

一、甲硝唑口含片制備工藝的重要性

1、能夠減少甲硝唑不良反應的發生率

甲硝唑是WHO推薦的抗厭氧菌感染的首選藥物，臨床廣泛用于治療由厭氧菌感染引起的口腔疾病。但口服甲硝唑不良反應的發生率較高。因此擬將甲硝唑制備成口含片，以增加甲硝唑局部療效，減少不良反應的發生。

2、能夠提高生產企業的技術水平

原料藥的制備工藝反映了藥物的研發水平，一般有實力的科研水平高的企業都會采用先進技術或試劑，通過提高工藝水平來不斷降低產品成本，提高產品的質量，以不斷增加產品的市場競爭力。如果采用落后工藝的生產企業會逐步的被市場淘汰，因此原料藥制備工藝水平從一定程度上反映了生產企業的技術水平。

3、甲硝唑口含片的制粒優點

制備方法主要有制粒壓片法和直接壓片法，制粒的優點主要能夠改善物料流動性，有效防止各種成分因粒度、密度的差異在混合過程中產生離析。還能避免或減少粉塵，靈活調整松密度，改善溶出與崩解性能。在改善物料在制片過程中壓力傳遞的均勻性也有很大作用。直接壓片法的工藝過程比較簡單，有利于連續化和自動化生產，具有生產工序簡單、設備少、輔料用量少、產品崩解快或藥物溶出快等優點。片劑的運輸、貯存及攜帶、應用都比較方便，這正是片劑突出的特點之一。凡屬揮發性或遇熱分解的藥物，在制片過程中應避免受熱損失，制片的顆粒應控制水分以防止片劑在貯藏期間發霉、變質、失效。可以說藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑是現代藥物制劑中應用最為廣泛的重要劑型之一。

二、甲硝唑口含片制備工藝的過程

制備工藝的變化會使產品的雜質含量增加，或產生一些新的雜質，這就可能會使產品產生新的毒副作用或使藥效降低，由此可見，原料藥的制備在藥品的生產和研究中處于基礎地位，如果原料藥的制備工藝發生變化，那么藥品的其他方面也需要進行相應的研究和變化以適應這種變更。

1、儀器與試藥

制備要考慮到發生氣體的反應容易進行并便于控制，反應條件容易滿足。另外還要考慮這些反應試劑是否容易獲取，制得的氣體是否純凈，以及尾氣的處理是否方便。儀器的準備主要是旋轉式壓片機、溶出度測定儀、CJY-2A片劑硬度脆碎度測定儀和ZB-2智能崩解儀，原料藥為甲硝唑，除此之外還需要蒸餾水，為原水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的供藥用的水，不含任何防腐劑。純化水可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗用水，不得用于注射液的配制，其他輔料均為藥用標準。

2、方法與結果

2.1 制備工藝

主藥和輔料一般需經過粉碎、過篩、干燥等加工處理后再混合。易受潮結塊的原輔料須先干燥后再粉碎過篩。毒性藥品、貴重藥品和有色原輔料宜更細些以便混合均勻，使含量準確，并能避免裂片、黏沖和花斑等現象。甲硝唑的制備需將藥物與輔料粉碎，分別過100目篩，按處方量稱甲硝唑、蔗糖粉、阿斯巴甜、甘露醇混勻后，加入適量的蒸餾水制軟材，過20目篩制粒，然后進行干燥，過16目篩整粒。在加入檸檬香精、CMS-Na和硬脂酸鎂（0.5%）混勻后壓片。由于黏合劑的用量及混合條件等對所制得顆粒的密度和硬度有一定影響，一般黏合劑用量多、混合時的強度大、時間長則所制得顆粒的硬度大。潤濕劑或黏合劑的用量應根據物料的性質而定，如粉末細、質地疏松，干燥及黏性較差的粉末，應酌量多加，反之用量應酌減。

2.2 輔料篩選

2.2.1 各項指標的測定

在質量評價上采用L9（34）設計試驗，以口感、外觀、崩解時限、硬度和體外溶出度作為考察指標進行綜合評分。口感指標評價結果為甜玢，微甜3分，微苦1分和苦0分。外觀指標評價為完整有光潔，色澤均勻5分，僅色澤不均勻2分，其余計0分。崩解時限（min）指標評價為10-0.5×丨20-崩解時間丨。硬度指標評價為8-丨8-硬度丨。體外溶出度指標評價為0.2×百分數。按Ch，P（2005）附錄規定的測定方法測定各項指標。

2.2.2 因素水平的確定

根據預試驗結果文獻資料統計影響甲硝唑口含片質量較大的因素為蔗糖粉、阿斯巴甜、檸檬香精和CMS-Na的用量。采用正交實驗的方法可測出優化因素水平。以填充劑甘露醇補足片制備分散片，篩選最佳處方，蔗糖粉和阿斯巴甜為主藥用量百分數，而檸檬香精和CMS-Na的用量為干顆粒的百分數。由直觀分析和方差分析可知，各因素對制備效果的影響程度依次為蔗糖粉、阿斯巴甜、檸檬香精及CMS-Na的用量，蔗糖粉和阿斯巴甜因素影響有顯著性差異。故甲硝唑口含片的工藝處方為甲硝唑200 g、蔗糖粉40 g、甘露醇10 g、阿斯巴甜20 g、檸檬香精4%、CMS-Na0.2%和硬脂酸鎂0.5%。

2.3 工藝驗證試驗

經過工藝驗證階段的實驗能夠保證工藝的穩定。臨床試驗完成后根據臨床試驗結果和前期的工藝研究和積累最終確定工藝，目的是考察所采用的制備工藝在規模化生產時的可行性，對工藝是否適合工業化生產進行驗證和評價。現以10倍的處方量制備樣品3批，通過考察片劑的質量，來對制備工藝進行驗證。考察結果表明該制備工藝條件下，制粒及壓片情況都非常良好，且制成的片劑亦能符合《藥典制劑通則》中的相關規定，該制備工藝穩定可行。

3、討論

甲硝唑是治療厭氧菌感染的常用藥物，根據甲硝唑的藥理作用機制將甲硝唑制備成口含片可以產生持久的局部作用，可以直接作用于口腔和咽喉部位，局部藥物的濃度高、起效快，療效好，并可減少不良反應，在價格上較便宜，值得推廣應用。甲硝唑有微臭，味苦而略咸。根據口含片的劑型特點，實驗選用口感、外觀、崩解時限、硬度、體外溶出度作為考察指標。試驗過程中，將硬度控制在8 kg左右、崩解時限控制在20 min左右時，甲硝唑口含片的作用時間和作用效果達到最佳值。

結束語

甲硝唑已廣泛用于治療或預防厭氧菌引起的系統或局部感染。其口服吸收好，在體內分布廣泛，可進入唾液、乳腺、肝膿瘍的膿液中，也可進入腦脊液。但在使用過程中，還是有個別患者出現不良反應，應該引起臨床的高度重視。

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