利拉魯肽對大劑量胰島素控制不佳患者高胰島素血癥影響

高 君，孟繁杰

（吉林省人民醫院 內分泌科，吉林 長春130021）

世界各國2型糖尿病的治療達標率均遠低于預期標準，在我國，僅不到1／4糖尿病患者的治療達標［1］。在各種治療方法療效不滿意時，啟用胰島素治療是控制血糖達標的主要手段［2］，隨之而來的問題出現，如體重增加、低血糖風險、因胰島素抵抗所致的胰島素用量較大而降糖效果仍不理想、體內高胰島素血癥等等。GLP－1受體激動劑作為糖尿病治療領域的熱點，有效降糖同時，從各個方面彌補了胰島素作用的缺陷與不足。以下就作者臨床觀察做一總結。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2011年7月至2012年12月于吉林省人民醫院內分泌科就診的2型糖尿病患者50例，均已接受胰島素治療，血糖未達標，胰島素劑量超過0.8u／kg.d，年齡28－65歲，病程6月－13年，應用胰島素6月－8年，體重60－104kg，BMI23.8－33.5 kg／m2。

1.2 研究方法及治療方案

所有患者在原有治療方案基礎上加用利拉魯肽0.6mg／d，于治療前、治療后4周、12周對病人血糖狀況、每日胰島素用量及血漿胰島水平檢測，同時記錄不良反應。①空腹及餐后2小時血糖（FPG、PPG）；②糖化血紅蛋白（HbA1c）；③日胰島素劑量；④空腹及餐后血漿胰島素水平。

1.3 排除標準 （1）合并糖尿病急性并發癥，（2）合并嚴重的需特殊治療的慢性并發癥，（3）患者有意識障礙不能主動配合方案調整者。

1.4 統計學處理 計量資料以x—±s表示，計數資料以例數、率表示，樣本間均數差異采用t檢驗，組間率的差異采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 代謝指標控制情況

經4周治療后，患者空腹血糖、餐后2小時血糖、糖化血紅蛋白、體重指數較治療前均明顯下降（P＜0.005）。12周后回訪復查各項指標控制穩定，并有進一步降低，較初始治療時均有統計學意義下降（P＜0.001）。

2.2 每日胰島素劑量情況

所有患者胰島素劑量持續減少，至治療12周后患者胰島素用量大幅度減少（P＜0.001），4－12周時部分患者停用胰島素。

2.3 血漿胰島素水平測定

患者于用藥前、用藥4周后、12周后分別檢測空腹及餐后2小時血漿胰島素水平，由表1數據顯示，應用利拉魯肽后空腹及餐后血漿胰島素水平明顯下降（P＜0.001），顯著改善了血漿高胰島素水平。

2.4 安全性

共有4例患者出現嚴重惡心、嘔吐，2例因不能耐受于治療7－12天退出治療，另有3例因經濟原因于治療4周左右退出治療，該5人不參與統計處理。其余患者均有不同程度的飽腹感，進食量減少，但不影響日常生活。有3－4人次因胰島素減量不及時而造成的低血糖癥狀，未影響治療。未發現文獻報道的胰腺炎情況出現［3，4］。未發現文獻報道的不良免疫反應情況出現［5］。

表1 應用利拉魯肽前后各項指標對比

3 討論

GLP－1受體激動劑的研究及應用是近年來糖尿病治療領域的熱點，通過多種生物學作用發揮血糖調節作用，如促進葡萄糖濃度依賴的胰島素分泌［6］，抑制餐后胰高糖素的分泌［7］，減少肝糖釋放［8］，增強胰島β細胞功能并促進其增殖［9］，增強胰島素的敏感性，減緩胃的排空，抑制食欲等等［6］。利拉魯肽作為長效人胰升血糖素樣肽一1（GLP－1）類似物，除具有葡萄糖濃度依賴性的降糖效應和改善B細胞功能作用外，還有減重、降壓、降脂等多種降糖外效應。臨床三期LEAD試驗研究證實，利拉魯肽除具良好的降糖效應外，還可減少低血糖事件的發生，發揮全面的心血管保護作用。隨著臨床應用范圍擴大，其在控制糖尿病方面的優勢及有效性、安全性已獲得越來越多的證據支持［10，11］。

利拉魯肽自進入我院至今應用病例數50余例，絕大部分病例耐受性良好，鮮有影響治療進程的不良反應，亦無文獻報導的胰腺炎、甲狀腺C細胞癌、不良免疫反應等情況出現，僅個別病例出現低血糖癥狀，分析原因為胰島素利用率及敏感性增強，胰島素減量不及時所致，故顯示出良好的安全性。該藥降糖同時顯著降低體重［12］，因篇幅有限不做討論。

臨床實踐中我們主要針對已經應用胰島素治療但血糖控制不理想、全天胰島素用量超過0.8u／kg.d的患者進行觀察研究，觀察降糖療效，并分析其對增加胰島素利用率，減輕體內高胰島素血癥的作用。通過臨床觀察發現，利拉魯肽不但能很好控制血糖指標，全部病例空腹及餐后血糖、糖化血紅蛋白均有顯著下降，而且所有患者應用利拉魯肽后，胰島素用量均大幅度減少，血漿胰島素水平明顯下降。結合文獻復習我們分析利拉魯肽增加胰島素利用率、減輕高胰島素血癥的可能機制為：（1）體重下降從而改善了胰島素抵抗，使胰島素利用更充分，血糖控制進一步平穩；（2）抑制食欲，延緩胃排空，降低血糖高峰，內源外源胰島素需要量均減少。（3）增強B細胞功能及促進胰島B細胞增殖，促進自身胰島素分泌等多種作用，從而增加自身胰島素分泌，提高了胰島素利用率；（4）通過抑制餐后胰高糖素的分泌及抑制肝糖輸出和促進外周組織對葡萄糖利用等，從而減少胰島素需要量，增加胰島素利用率。

血糖升高、肥胖、胰島素抵抗、高胰島素血癥是心血管疾病的獨立危險因素。而2型糖尿病普遍存在上述多種情況。本臨床實踐中證實，利拉魯肽除了對血糖代謝指標控制良好，降低體重，減輕胰島素抵抗，同時多種途徑減少了胰島素用量，增加了胰島素利用率，控制了體內的高胰島素狀態，從而多方面控制心血管疾病的危險因素，預防心腦血管疾病的發生，提高了糖尿病患者的預后水平。

［1］中國2型糖尿病防治指南［M］.北京：北京大學醫學出版社，2010.

［2］楊文英.解讀預混胰島素類似物雙相門冬胰島素30在臨床實踐中的使用［J］.中華糖尿病雜志，2010，2：223.

［3］Ahmad SR，Swann J.Exenatide and rare adverse events［J］.N Engl J of Med，2008，358：1970.

［4］FDA.Drug information for heahheare professionals exenatide（marketed as Byetta）［EB／OL］.2008－08－18.http：／／www.fda.gov／cder／drug／InfoSheets／HCP／exenatide2008HCP.htm.

［5］Madsbad S，Schmitz O，Ranstam J，et al.Improved glycemic control with no weight increase in patients with type 2diabetes after once－daily treatment with the long－acting glucagon－like peptide 1 analog liraglutide（NN2211）：a 12－week，double－blind，randomized，controlled trial［J］.Diabetes Care，2004，27（6）：1335.

［6］高 研.調控B細胞，直擊糖尿病－GLP，1及利拉魯肽的基礎與臨床［J］.中華內分泌代謝雜志，2009，25：6.

［7］Prigeon RL，Quddusi S，PetyB，et al.Suppression of glucose production by GLP－1independent of islet hormones：a novel extrapancreatic effect［J］.Am J Physiol EndocrinolMetab，2003，285（4）：E701.

［8］Dardevet D，MooreMC，Neal D，et al.Insulin－independent effects of GLP－1on canine liver glucose metabolism：duration of infusion and involvement of hepatoportal region［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2004，287（1）：E75.

［9］KoizumiM，Doi R，Fuji moto K，et al.Pancreatic epithelial cells can be converted into insulin－producing cells by GLP－1in conjunction with virus－mediates gene transfer of pdx－1 ［J］.Surgery，2005，138：125.

［10］Liraglutide Once a day versus exenatide twice a day for type 2diabetes：a 26－week randomised，parallel－group，multinational，open.1abel trial（LEAD－6）［J］.Iancet，2009，374：39.

［11］蔣建家，牟倫盼，蘇勁.艾塞那肽對口服降糖藥治療欠佳的肥胖2型糖尿病患者的療效及安全性［J］.中華糖尿病雜志，2011，8（4）：305.

［12］鄒大進.人胰升糖素樣肽1類似物利拉魯肽減輕2型糖尿病患者體重的作用［J］.中華內分泌代謝雜志，2011：22.