白血病和淋巴瘤的合理用藥

秘營昌

（中國醫學科學院血液學研究所血液病醫院，天津300020）

白血病和淋巴瘤的合理用藥

秘營昌

（中國醫學科學院血液學研究所血液病醫院，天津300020）

白血病和淋巴瘤對人類健康構成巨大威脅。這類疾病的合理治療，首先應了解疾病、藥物和患者，明確治療的目的，根據精確診斷的資料制定合理的分層治療策略。同時，還要注意化療藥物的正確使用、合理的輔助支持治療，處理好臨床路徑與臨床研究的關系。

白血病；淋巴瘤；合理用藥

白血病和淋巴瘤是高死亡率的疾病，在我國惡性腫瘤死亡率中白血病占第6位（男性）和第8位（女性）、兒童占第1位。是對人類健康構成巨大威脅、對家庭和社會均帶來沉重負擔的疾病。白血病和淋巴瘤均是異質性很高的惡性腫瘤，盡管組織細胞學形態可能相同，但分子遺傳學改變不盡一致，可能具有多種分子亞型，不同的亞型治療反應和預后存在很大的差別。最近10～20年來白血病和淋巴瘤的診斷、治療和基礎研究均取得了許多突破性的進展。細胞形態學、免疫學、遺傳學（細胞遺傳學和分子學）相結合的診斷模式已成為目前白血病和淋巴瘤的標準診斷模式，世界衛生組織（WHO）關于造血和淋巴組織腫瘤的分類即采用這一模式。這一診斷模式的實施使人們對疾病的生物學特征認識更清楚，更能針對性地制定相關治療方案、策略，以避免治療不足或治療過度。

因經濟發展水平不一等因素，我國不同地區、不同級別醫院的醫生對白血病和淋巴瘤的認識差距很大（如生物學特點的差異，合理治療的選擇等），從而導致治療水平、患者預后差別也很大；不僅造成醫療資源的浪費，也對患者帶來了直接傷害。因此，白血病和淋巴瘤的合理用藥問題就顯得至關重要、亟待解決。

1 白血病和淋巴瘤合理用藥的依據

1.1 要做到合理用藥，應從以下幾點著手考慮

①精確的診斷和危險度分組——了解淋巴瘤、白血病細胞的生物學特點。②明確治療目的——年輕患者的治療目的是治愈或長生存，而老年患者追求的是改善生活質量、延長生存期。③了解化療藥物的作用機制，合理地組織化療方案。④化療方案和整體治療策略的制定、選擇——應充分掌握本專業病種主要的循證醫學資料、各種疾病的診斷治療指南，了解本專業的進展。循證醫學是遵循證據的醫學，應客觀地分析、采納循證醫學證據，“負責、明確、明智地應用臨床證據為每一位患者制定診療方案”。⑤患者的一般情況和意愿——臨床接觸患者后（尤其是老年患者），應對患者的體能狀態（PS）進行評估，合理分析各種治療方案可能的獲益與風險，和患者及近親屬充分討論、溝通，最終決定治療方案。在充分尊重患者意愿的前提下選擇合理的治療。⑥醫生的經驗、支持治療的條件。腫瘤性疾病尤其是像白血病和淋巴瘤并非每一級醫院都可以診斷治療，接診的醫生應根據本醫院的實際情況、自己的知識范圍決定是否轉診，以免耽誤患者的治療。

2 急性白血病的合理用藥

在急性白血病患者要做到合理用藥首先要明確診斷。目前急性白血病的分類已基本參照WHO（2008）分類，即M ICM（形態學、免疫學、細胞遺傳學和分子學）模式。根據這一分類將急性白血病分為急性髓系白血病（AML）和相關的前體腫瘤（伴重現性細胞遺傳學異常的AML、伴骨髓增生異常改變的AML、治療相關性髓系腫瘤、AML不另做分類型等主要類型）、前體淋巴細胞腫瘤（急性淋巴細胞白血病，前體B細胞白血病和淋巴瘤——不另做分類、伴重現性細胞遺傳學異常的前體B細胞白血病和淋巴瘤、前體T細胞白血病和淋巴瘤等主要類型）。精確的診斷決定不同類型疾病治療策略的選擇，見圖1。具體化療方案的設計需要考慮化療藥物的聯合、化療藥物的劑量、化療藥物的用藥方法（輸注時間、途徑）、化療藥物的累積劑量等具體問題。

圖1 急性白血病根據精確診斷的個體化治療選擇

2.1 AML一線治療方案的演變

AML的合理治療包括適當的誘導治療方案選擇、疾病危險度的準確判斷、合理的分層治療策略的制定等。

AML的現代治療始于20世紀60年代晚期。30多年前美國癌癥和白血病研究組B（CALGB）的一系列臨床研究[1]奠定了DA3＋7方案作為AML經典誘導治療方案的地位——柔紅霉素（DNR）45mg/（m2·d）×3天、阿糖胞苷（Ara-C）100或200 mg/（m2·d）×7天，該方案治療的患者完全緩解率可達60%～70%。我國學者在DNR的用藥劑量上也有切身體會，2005年北京協作組報道參考文獻的資料中35 mg/（m2·d）的DNR聯合方案治療的患者完全緩解率（CR率）僅有20%，DNR劑量35 mg/（m2·d）后，CR率即可達50%。2009年美國東部腫瘤協作組（ECOG）[4]報道了大劑量DNR聯合方案（DNR 90mg/（m2·d）×3天，Ara-C 100mg/（m2·d）× 7天）治療成人AML的結果，CR率和總生存均有明顯改善。此后，又有韓國、日本等研究組驗證了大劑量DNR的療效。2011年美國癌癥綜合網（NCCN）關于（年齡＜60歲，無前驅血液病史患者）AML的誘導治療建議Ⅰ類推薦的方案就是標準劑量Ara-C（100～200mg/（m2·d）×7天，連續輸注）＋去甲氧柔紅霉素（IDA）12mg/（m2·d）或DNR 60～90mg/（m2·d）×3天（7＋3方案）。我國成人AML診斷治療的指南中，DNR推薦劑量為45～90mg/（m2·d）×3天。

2.1.1 AML的治療策略 AML是一種異質性很大的疾病，根據遺傳學特征（細胞遺傳學、分子標志）等可以分為預后良好組、中等組、預后不良組。預后良好組中的APL采用的治療是以ATRA、As2O3結合化療的治療模式，CR達率90%以上，長生存率可達70%；其他預后良好組的CR率也可達80%以上，長生存率50%～60%。預后中等組患者的CR率一般在60%～80%，長生存率30%～40%；預后不良組的CR率50%～60%，長生存率10%～20%[2-3，5，7，9-10]。這就需要準確判斷疾病危險度、制定分層治療的策略，避免過度治療或治療不足。目前，根據遺傳學預后分組的緩解后分層治療建議一般為——①預后良好組：多療程的大劑量阿糖胞苷（HD Ara-C）治療。②中危組：多采用多療程的HD Ara-C治療。但越來越多的研究證明，高復發風險的患者（中低移植風險）應進行異基因干細胞移植。③預后不良組患者：推薦配型相關的親屬或無關供者移植。

2.1.2 臨床研究設計的科學性 循證醫學證據是制定指南、共識的基礎，但又應該辯證分析采納循證醫學證據，也就是要客觀分析循證醫學證據與臨床研究設計的科學性。以Gem tuzumab Ozogamicin（GO，CD33抗體）為例，美國西南腫瘤協作組（SWOG）（S0106）研究[6]比較DA＋GO方案與一般DA方案誘導治療初診AML的療效，GO為6mg/m2第4天一次性用藥。良好組患者的CR率、總生存均無顯著差異，但是DA＋GO治療組患者的嚴重毒副作用（SAE）的發生率達5.8%，而DA組僅為0.8%，導致GO在美國退市。而2011年法國急性白血病協作組（ALFA）報道了他們的結果，同樣把患者分為DA＋GO組和DA誘導治療組，GO的用法改為3 mg/（m2·d）（分為第1，4，7天用藥）。兩組患者的緩解率、誘導治療相關死亡率均無差異，但是DA＋GO組的2年無事件生存和無病生存均顯著優于DA組[8]。

2.2 ALL

ALL是兒童最常見的惡性腫瘤，誘導治療方案經歷了從長春新堿＋潑尼松（緩解率30%～70%）、長春新堿＋潑尼松＋蒽環類藥物（緩解率70%～90%）、長春新堿＋潑尼松＋蒽環類藥物＋環磷酰胺和/或門冬酰胺酶多藥聯合方案的演變。方案改進的前提是降低誘導緩解后的殘留病水平和改善長生存；減少誘導治療的毒性。2000年以后報道的研究資料顯示兒童ALL的CR率可高達98%，5年無病生存（DFS）率達70%～80%；成人ALL的CR率可達74%～93%，5年DFS率33%～48%[11-13]。

越來越多的證據表明參考兒童ALL方案治療成人ALL提高了療效，主要是強化非骨髓抑制性藥物（如長春新堿、糖皮質激素、門冬酰胺酶等）的應用、早期的中樞神經白血病的預防。誘導治療中加入門冬酰胺酶盡管對CR率的提高不明顯，但可以顯著提高生存率[13-15]。Ph染色體（或BCRABL）陽性-ALL（Ph＋ALL）是成人ALL中較常見的類型，這就涉及酪氨酸激酶抑制劑（TKI，尤其是伊馬替尼）的聯合用藥。結合TKI治療Ph＋ALL可以明顯提高療效（CR率和生存率），在老年患者單純采用糖皮質激素＋TKI的治療方案即可取得良好療效，而且明顯減少了化療相關的毒性[18]。

2.2.1 ALL預后分組與治療選擇 ALL也要求精確的M ICM分型，恰當的進行危險度分組、制定合理的分層治療策略。精確分型的重要性一方面體現在靶向治療，另一方面體現在根據危險度分組的異基因干細胞移植（Allo-SCT）策略的制定——①由于標危組（SR）患者化療療效較好，Allo-SCT僅適用于高危組（HR）/極高危組（VHR）患者，如Ph+ALL、t（4；11）-ALL、不良免疫表型或細胞遺傳學、高白細胞計數者。②微小殘留病（MRD）持續陽性的SR患者也可以考慮Allo-SCT。而部分HR患者（除非有預后極差的特點——如WBC 100×109/L，前體（pre）/早期前體（pro）/成熟T細胞表型，VHR細胞遺傳學，如果MRD持續陰性也可以單純化療。③當Allo-SCT行不通時，大劑量化療＋自體造血干細胞移植就成了合適的選擇；移植物可采集骨髓或粒細胞落刺激因子（G-CSF）動員后分離外周血CD34＋（細胞表面抗原）干細胞。MRD陰性患者獲益最大，自體移植后應注意維持治療[16-17]。

3 惡性淋巴瘤

淋巴瘤同樣是血液科常見的、異質性較大的惡性疾病。在治療前應首先明確診斷、分型（侵襲性分組），了解疾病特點、根據預后分組和循證醫學資料選擇合理的治療方案。為對患者進行全面客觀的評價，應健全形態學、免疫學、遺傳學（細胞遺傳學和分子標志）等檢查。

3.1臨床較常見的疾病類型和治療策略

以B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）為例，可以分為侵襲性B細胞淋巴瘤（如彌漫大B細胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、套細胞淋巴瘤等）和惰性B細胞淋巴瘤（如小淋巴細胞淋巴瘤/慢性淋巴細胞白血病、濾泡性淋巴瘤等）。

小淋巴細胞淋巴瘤/慢性淋巴細胞白血病（CLL）是臨床較常見的疾病類型，這一疾病并非診斷后就需要馬上治療，需要治療的指征主要有：①有骨髓衰竭的證據：出現貧血和/或血小板減少；②巨脾（左肋緣下＞6 cm）或進行性增大或有癥狀；③進行性淋巴細胞增多：2個月淋巴細胞增加50%以上或＜6個月淋巴細胞倍增；④自身免疫性貧血或血小板減少，對糖皮質激素或其他標準治療反應差；⑤其他：6個月內體質量下降≥10%、疲乏（ECOG PS≥2）、無感染情況下發熱≥2周、夜間盜汗1個月等。主要預后相關因素有疾病分期、淋巴細胞倍增時間、骨髓浸潤情況、免疫學特點（CD38、ZAP-70表達等）、遺傳學特點等。根據上述特點制定分層治療策略，主要包括：①無del（17p）/del（11q）（缺失）CLL治療策略；②del（17p）（缺失）CLL治療策略；③del（11q）CLL的治療策略；④細胞遺傳學不明，未做熒光原位雜交（FISH）。通過詳細的分層治療，盡可能避免治療不足或治療過度，減低治療的風險[19]。

4 化療藥物的正確、合理使用和藥物相互作用

在急性白血病、淋巴瘤等的治療中合理選擇、設計治療方案只是治療成功的開始。化療藥物的應用方法是否正確也十分重要、決定是否能取得預期療效。

4.1 常用化療藥及合理使用

Ara-C為嘧啶類抗代謝性抗腫瘤藥，是白血病化療中最常用的化療藥之一。為細胞周期特異性藥物，對S期細胞最為敏感，通過抑制細胞脫氧核糖核酸（DNA）的合成而干擾細胞的增殖。Ara-C的半衰期很短，琢相10～15m in，β相2～2.5 h，鞘內注射11 h。標準劑量方案中，一般采用連續靜脈輸注、皮下注射等方式；大劑量Ara-C一般每次輸注2～3 h（而和氟達拉濱聯合應用時應在輸完氟達拉濱后4 h開始輸注）。但有少數單位還在采用靜脈推注或短時間（1 h左右）輸注的方式；因此，單純看醫囑用藥劑量是標準的，但達不到相應的療效。

甲氨喋呤（MTX）是淋巴系統疾病治療中常用的藥物，尤其是大劑量MTX是主要的治療方案之一。而MTX的連續輸注時間對于有效藥物濃度的維持、療效至關重要[20]，見表1。

表1 MTX輸注時間與藥物濃度（MTX 1 g/m2，藥代動力學）

化療藥物多存在各種各樣的臟器毒性，以蒽環/蒽醌類藥物為例，這類藥物限制性毒性多為心臟。DNR處方說明中的最大累積劑量為550 mg/m2；活動性或隱匿性心血管疾病、目前或既往接受過縱膈/心臟周圍區域的放療、既往采用其它蒽環類或蒽二酮類藥物治療、同時使用其他抑制心肌收縮功能的藥物或具有心臟毒性的藥物如曲妥珠單抗等，累積劑量一般不超過400 mg/m2。IDA的最大累積劑量290 mg/m2，米托蒽醌的累積劑量160 mg/m2。計算累積劑量時還應考慮整個治療周期的持續時間。

5 臨床路徑與臨床研究

近幾年，為規范疾病的治療，衛生部組織各領域專家制定了一系列疾病診療的臨床路徑，并逐步在臨床工作中推廣實施。這是一件好事，在相當程度上規范了疾病的治療 （尤其是一些基層醫院），讓大家有章可循，但也應注意到如果所有的醫療單位遇到某一病種均按現有的臨床路徑進行常規治療，不進行新方案的探索，將在一定程度上阻礙醫學的發展。因此，各專業學會、處于各專業主導地位的醫院還應該不斷地探索，組織新的臨床研究，為臨床路徑的修訂提供新的循證醫學證據。

6 小結

和其它腫瘤一樣，在白血病和淋巴瘤中要做到合理用藥，首先應了解疾病、藥物和患者，明確治療的目的，根據精確診斷的資料制定合理的分層治療策略。同時，還要注意化療藥物的正確使用、合理的輔助支持治療，處理好臨床路徑與臨床研究的關系。

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Rational M edication for Leukem ia and Lym phoma

M i Yingchang（The Institute of Hematology&Blood Disease Hospital of China Academy of Medical Sciences，Tianjin 300020，China）

Leukemia and lymphoma are the diseases seriously threaten the people’s health.For the rational therapy of these diseases，we should understand the said diseases，the drugs to be used and patients’conditions，and the target of treatment.Rational treatmentstrategies should bemade according to the information of disease diagnosis.At the same time，attention should also be paid to the correct use of chemotherapy drugs，the rationalmedical support and the relationship between the clinicalpathway and clinical studies.

Leukem ia；Lymphoma；RationalMedication

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.08.001

2012-08-11）

秘營昌，男，博士，主任醫師。研究方向：血液病（尤其是白血病）的診斷治療。E-mail：miyingch@medmail.com.cn